VALSTYBINĖS VAISTŲ KONTROLĖS TARNYBOS PRIE LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTERIJOS VIRŠININKO
Į S A K Y M A S
DĖL KLINIKINIŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ TYRIMŲ METU PASTEBĖTŲ NEPAGEIDAUJAMŲ REIŠKINIŲ IR NEPAGEIDAUJAMŲ REAKCIJŲ Į TIRIAMUOSIUS VAISTINIUS PREPARATUS PRANEŠIMO TVARKOS APRAŠO PATVIRTINIMO
2006 m. spalio 30 d. Nr. 1A-633
Vilnius
Vadovaudamasis Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos aprašo, patvirtinto Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435 (Žin., 2006, Nr. 62-2292), 86 punktu ir atsižvelgdamas į Europos Komisijos parengtas Išsamias gaires dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reakcijų į vaistus pranešimų kaupimo ir pateikimo tvarkos (Briuselis, ENTR/CT3/Rev2),
1. Tvirtinu Klinikinių vaistinių preparatų tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių ir nepageidaujamų reakcijų į tiriamuosius vaistinius preparatus pranešimo tvarkos aprašą (pridedama).
2. Laikau netekusiu galios Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos viršininko 2001 m. birželio 18 d. įsakymą Nr. 78 „Dėl duomenų apie klinikinių tyrimų metu pastebėtus nepageidaujamus reiškinius ir nepageidaujamas reakcijas į vaistus teikimo Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tvarkos“ (Žin., 2001, Nr. 53-1921).
3. Pavedu įsakymo vykdymą kontroliuoti Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų skyriaus vedėjui.
PATVIRTINTA
Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos
ministerijos viršininko 2006 m. spalio 30 d.
įsakymu Nr. 1A-633
KLINIKINIŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ TYRIMŲ METU PASTEBĖTŲ NEPAGEIDAUJAMŲ REIŠKINIŲ IR NEPAGEIDAUJAMŲ REAKCIJŲ Į TIRIAMUOSIUS VAISTINIUS PREPARATUS PRANEŠIMO TVARKOS APRAŠAS
I. BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Klinikinių vaistinių preparatų tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių ir nepageidaujamų reakcijų į tiriamuosius vaistinius preparatus pranešimo tvarkos aprašo (toliau – Aprašas) paskirtis yra nustatyti klinikinių vaistinių preparatų tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių ir nepageidaujamų reakcijų pranešimų pateikimo Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – VVKT) tvarką, sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių dekodavimo procedūras.
2. Šis Aprašas parengtas vadovaujantis Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymu (Žin., 2006, Nr. 78-3056), Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos aprašu, patvirtintu Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435 (Žin., 2006, Nr. 62-2292) bei atsižvelgiant į Europos Komisijos parengtas Žmonėms skirtų vaistinių preparatų klinikinių tyrimų metu pastebėtų nepageidaujamų reakcijų į vaistus pranešimų kaupimo ir pateikimo tvarkos išsamiomis gairėmis (Briuselis, ENTR/CT3/ Rev2).
3. Šis Aprašas taikomas pranešant apie nepageidaujamus reiškinius arba nepageidaujamas reakcijas, atliekant visus klinikinius vaistinių preparatų tyrimus Europos Sąjungoje. Šis Aprašas taikomas ir visiems tiriamiesiems vaistiniams preparatams, neatsižvelgiant į tai, ar šie preparatai yra registruoti Europos Sąjungos valstybėse narėse, o jei registruoti, ar vartojami pagal registracijos sąlygas.
4. Šiame Apraše vartojamos sąvokos atitinka Lietuvos Respublikos farmacijos įstatyme ir Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos apraše, patvirtintame Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435, vartojamas sąvokas.
II. KLINIKINIO TYRIMO UŽSAKOVO PAREIGOS
6. Užsakovas atsako už visų klinikiniame tyrime dalyvaujančių tyrėjų ir VVKT informavimą apie žemiau išvardytą saugumo informaciją bei duomenis, kurie galėtų nepalankiai paveikti tiriamųjų asmenų sveikatą, daryti įtaką klinikinio tyrimo atlikimui arba pakeisti VVKT sprendimą leisti atlikti klinikinį tyrimą pagal Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos aprašą, patvirtintą Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435.
7. Užsakovas atsako už žemiau išvardytos saugumo informacijos pranešimo sistemos sukūrimą ir raštiškų standartinių veiklos procedūrų parengimą, užtikrina privalomų kokybės standartų laikymąsi kiekviename tiriamųjų asmenų dokumentacijos, duomenų kaupimo, patvirtinimo, vertinimo, archyvavimo ir pranešimo etape.
8. Užsakovas privalo įvertinti visus tyrėjo(-ų) jam praneštus nepageidaujamus reiškinius. Duomenų apdorojimas apima individualių nepageidaujamų reiškinių atvejų duomenų vertinimą, atskirų atvejų, kuriems būtina specifinė priežiūra, identifikavimą, pavojaus signalų atpažinimą ir pranešimą bei duomenų apibendrinimą.
9. Užsakovas privalo išsaugoti visus tyrėjo(-ų) jam pateiktus išsamius nepageidaujamų reiškinių pranešimus ir įvertinti jų sunkumą, priežastinį ryšį su tiriamaisiais vaistiniais preparatais ir (ar) gretutiniu gydymu bei nepageidaujamų reiškinių tikėtinumą.
10. VVKT prašymu užsakovas turi pateikti visų nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos jį informavo klinikiniame tyrime dalyvaujantis tyrėjas(-ai), išsamius pranešimus.
11. Nepageidaujamų reiškinių sunkumas turi būti nustatytas remiantis Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo nustatytu sunkaus nepageidaujamo reiškinio sąvokos apibrėžimu.
12. Užsakovas turi nustatyti nepageidaujamų reiškinių priežastinį ryšį su tiriamaisiais vaistiniais preparatais ar gretutiniu gydymu. Visi nepageidaujami reiškiniai, tyrėjo arba užsakovo įvertinti kaip pagrįstai turintys priežastinį ryšį su tiriamaisiais vaistiniais preparatais, vertinami kaip nepageidaujamos reakcijos. Tais atvejais, kai užsakovas nesutinka su tyrėjo priežastinio ryšio įvertinimu, pranešime VVKT turi būti pateikta ir tyrėjo, ir užsakovo motyvuota nuomonė.
13. Netikėta nepageidaujama reakcija nustatoma remiantis Lietuvos Respublikos farmacijos įstatymo nustatytu netikėtos nepageidaujamos reakcijos sąvokos apibrėžimu.
14. Užsakovas turi nustatyti nepageidaujamų reakcijų tikėtinumą, remdamasis atitinkamu dokumentu (pvz., neregistruoto tiriamojo vaistinio preparato tyrėjo brošiūra arba Europos Bendrijoje registruoto vaistinio preparato charakteristikų santrauka, kai šis preparatas vartojamas pagal registracijos nuostatas ir sąlygas). Kai tiriamasis vaistinis preparatas yra registruotas keliose valstybėse narėse su skirtingomis preparato charakteristikų santraukomis, užsakovas turi pasirinkti tinkamiausią iš jų pacientų saugumo atžvilgiu kaip dokumentą nepageidaujamų reakcijų tikėtinumui įvertinti. Šis pasirinktas dokumentas turi būti aiškiai nurodytas klinikinio tyrimo protokole, pridėtas prie klinikinio tyrimo paraiškos ir paminėtas lydraštyje.
III. SKUBAUS PRANEŠIMO STANDARTAI
Bendrosios nuostatos
16. Apie klinikinio tyrimo metu pastebėtus nepageidaujamus reiškinius ir nepageidaujamas reakcijas užsakovas privalo pateikti informaciją VVKT ir Lietuvos bioetikos komitetui (toliau – LBEK), vadovaudamasis Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos apraše, patvirtintame Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435, nustatyta tvarka ir terminais.
Įtariami sunkūs netikėtų nepageidaujamų reakcijų padariniai
18. Apie klinikinio tyrimo metu pastebėtus įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius užsakovas privalo pateikti informaciją VVKT, vadovaudamasis Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos apraše, patvirtintame Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435, nustatyta tvarka ir terminais.
19. Apie įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius, pastebėtus Lietuvos Respublikoje esančiuose tyrimo centruose, užsakovas turi pranešti elektroniniu būdu Europos vaistų agentūrai, suvesdamas duomenis į „EudraVigilance“ duomenų bazės klinikinių tyrimų modulį, vadovaudamasis išsamiomis Europos Bendrijos įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių duomenų bazės gairėmis („Detailed Guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (EudraVigilance – Clinical Trial Module)“). Apie šiuos įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius užsakovas privalo atskirai elektroniniu būdu per „EudraVigilance“ duomenų bazės sistemą pranešti ir VVKT. Pranešdamas užsakovas turi naudoti tokius VVKT identifikavimo kodus: VVKT identifikavimo kodas testavimui – SMCACTT; VVKT identifikavimo kodas duomenų teikimui – SMACACTP.
20. Apie visus įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius, pastebėtus kitų Europos Sąjungos valstybių ir trečiųjų šalių tyrimo centruose, kai bent vienas iš klinikinio tyrimo centrų yra Europos Bendrijoje, užsakovas turi pranešti elektroniniu būdu tik Europos vaistų agentūrai, suvesdamas duomenis į „EudraVigilance“ duomenų bazės klinikinių tyrimų modulį (šių pranešimų atskirai VVKT siųsti nereikia). Laikoma, kad tokiu būdu yra pranešta ir VVKT.
21. Apie visus įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius, pasireiškusius trečiosiose valstybėse atliekant bet kokį kitą klinikinį tyrimą su tuo pačiu tiriamuoju vaistiniu preparatu, užsakovas praneša tik Europos vaistų agentūrai 20 punkte numatytu būdu šiais atvejais:
21.1. kai tiriamasis vaistinis preparatas yra registruotas Lietuvos Respublikoje ir klinikinio tyrimo užsakovas yra registravimo liudijimo turėtojas;
21.2. kai tiriamasis vaistinis preparatas yra registruotas Lietuvos Respublikoje, bet klinikinio tyrimo užsakovas nėra registravimo liudijimo turėtojas;
22. Užsakovas privalo pranešti VVKT apie visus klinikinio tyrimo metu pasireiškusius įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius, vartojant palyginamąjį vaistinį preparatą, net jeigu šis preparatas yra registruotas. Užsakovas turėtų apie šiuos įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius pranešti vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojui ir informuoti jį apie VVKT pateiktą pranešimą. Pranešimus VVKT apie klinikinio tyrimo metu nustatytus įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius visais atvejais turi teikti užsakovas.
Reikalavimai pranešimui apie įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius
24. Užsakovas gali nesužinoti visos išsamios įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių aprašymo ir įvertinimo informacijos per numatytą pranešimui išsiųsti terminą. Siekiant užtikrinti kontrolę, pirmąjį skubų pranešimą užsakovas turi pateikti VVKT per nustatytą terminą, kai sužino šiuos esminius duomenis:
24.3. nepageidaujamas reiškinys arba nepageidaujamos reakcijos padarinys yra įvertintas kaip sunkus ir turintis pagrįstą įtariamą priežastinį ryšį su tiriamuoju vaistiniu preparatu;
24.5. žinomą svarbią administracinę informaciją, pvz., unikalų atvejo identifikavimo kodą (t. y. tyrimo užsakovo suteiktą atvejo identifikavimo numerį);
25. Jeigu pirmojo pranešimo metu trūksta visos informacijos tinkamai priežastinio ryšio analizei atlikti, užsakovas privalo aktyviai stengtis gauti trūkstamos informacijos iš pranešėjo ar kitų prieinamų šaltinių. Užsakovas privalo gautą svarbią informaciją pateikti VVKT kaip papildomą pranešimą.
26. Visi pranešimai apie įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius turi būti pateikiami elektroniniu būdu per „EudraVigilance“ duomenų bazės sistemą. Įtariamo sunkaus netikėtos nepageidaujamos reakcijos padarinio atvejui pranešti būtini duomenys nustatyti pagal Tarptautinės harmonizavimo konferencijos (ICH) išsamias gaires („Maintenance of the ICH guideline on clinical Safety data management: data elements for transmission of Individual Case Safety Reports E2B(M)“). Į bet kurį skubų pranešimą turi būti įtraukti šio Aprašo 1 priede nurodyti įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių duomenys (jei yra žinomi).
27. Kiekviename pirmajame ir papildomame įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių pranešime turi būti pakankamai informacijos, kuri leistų atpažinti besidubliuojančius pranešimus. Įtariamą sunkų netikėtos nepageidaujamos reakcijos padarinį patyrusio paciento identifikavimo kodas privalo būti unikalus ir nesikartoti tame pačiame klinikiniame tyrime, kad ir koks būtų įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių skaičius ir jų pasireiškimo laikas. Jeigu klinikinio tyrimo užsakovas nustato pranešimų dublikatus, jis privalo apie tai informuoti VVKT.
28. Klinikinių tyrimų užsakovai turi į „EudraVigilance“ duomenų bazę atgaline tvarka suvesti visus klinikinių tyrimų, kuriems atlikti VVKT išdavė leidimus po 2004 metų gegužės 1 dienos, įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius, pasireiškusius Lietuvos Respublikoje esančiuose tyrimų centruose.
29. Nekomercinių klinikinių tyrimų užsakovams suderinus su VVKT, duomenis apie įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius į „EudraVigilance“ duomenų bazę gali suvesti VVKT atsakingi darbuotojai (jei tyrimo rėmėjas yra farmacinė kompanija, įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių suvedimą į duomenų bazę turi užtikrinti užsakovas ar farmacinė kompanija – rėmėja).
30. Koduojant įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių terminus, būtina naudoti naujausią arba paskutinę ankstesnę žodyno „MedDRA“ versiją. Turi būti vartojami žemiausio lygmens terminai (LLT).
31. Užsakovas turi atskleisti gydymo kodus prieš informuodamas VVKT apie įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius. Nors yra pageidautina išlaikyti visų pacientų gydymo kodų slaptumą iki galutinės klinikinio tyrimo analizės, tačiau tuo atveju, kai sunkus nepageidaujamas reiškinys gali būti vertinamas kaip sunkus netikėtos nepageidaujamos reakcijos padarinys ar dėl kitų priežasčių apie jį turi būti skubiai pranešta, rekomenduojama, kad užsakovas atskleistų šio konkretaus paciento gydymo kodą, net jei to nepadarė tyrėjas. Taip pat rekomenduojama, jei įmanoma saugoti kodų slaptumą nuo tų asmenų (pvz., biometrijos personalo), kurie atsakingi už duomenų analizę ir rezultatų interpretaciją klinikinio tyrimo pabaigoje. Rekomenduojama, kad aklojo klinikinio tyrimo metu pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys būtų įvertintas sunkumo, tikėtinumo ir priežastingumo atžvilgiu, jeigu daroma prielaida, kad šį nepageidaujamą reiškinį sukėlė tiriamasis vaistinis preparatas. Jei toks nepageidaujamas reiškinys atitinka įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių kriterijus, gydymo kodas turi būti atskleistas, ir jei atitinka skubaus pranešimo standartus, įtariamas sunkus netikėtos nepageidaujamos reakcijos padarinys turi būti praneštas VVKT Tyrėjai gali atskleisti atskirų atvejų kodus vykstant klinikiniam tyrimui tik tada, kai tai yra svarbu tiriamojo saugumui.
32. Tiriant pacientus, sergančius ligomis, kurioms būdingas didelis sergamumas ir mirštamumas, ir kai tyrimo galutinis tikslas gali būti įtariami sunkūs netikėtų nepageidaujamų reakcijų padariniai, arba kai mirties atvejis ar kita sunki išeitis (kurie turėtų būti pranešami kaip įtariami sunkūs netikėtų nepageidaujamų reakcijų padariniai) yra klinikinio tyrimo galutinio vertinimo tikslas, užsakovas tokių sunkių nepageidaujamų reakcijų pranešimo reikalavimus turi iš anksto suderinti su VVKT Pranešimų apie šias nepageidaujamas reakcijas ypatumai privalo būti aiškiai apibrėžti klinikinio tyrimo protokole. Užsakovas turi tokiems klinikiniams tyrimams paskirti nepriklausomą Duomenų priežiūros (monitoringo) komitetą, kuris reguliariai ir (ar) prireikus tikrintų saugumo duomenis vykdomame tyrime ir rekomenduotų užsakovui tyrimą tęsti, modifikuoti ar nutraukti. Duomenų priežiūros komiteto sudėtis ir veikla turi būti aprašyti klinikinio tyrimo protokole. Užsakovas privalo nedelsiant informuoti VVKT apie Duomenų priežiūros komiteto nuomonę ir rekomendacijas, jei jos atitinka skubaus pranešimo reikalavimus pagal šio Aprašo 34.3 punktą. Tokių klinikinių tyrimų metu pasireiškiančių įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių atvejai, kurie nėra efektyvumo galutinio vertinimo tikslas, turi būti pranešami įprasta tvarka.
Kitos saugumo informacijos skubus pranešimas
33. Apie susijusius sunkius nepageidaujamus reiškinius bei tikėtinus susijusius sunkius nepageidaujamų reakcijų padarinius, pastebėtus Lietuvos Respublikoje esančiuose tyrimo centruose, kurie nulėmė mirtį ar pavojų gyvybei, užsakovas privalo pateikti informaciją VVKT, vadovaudamasis Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos apraše, patvirtintame Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435, nustatyta tvarka ir terminais. Pranešimas VVKT Ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų skyriui turi būti atsiųstas raštu (CIOMS ar kitu formatu).
34. Užsakovas privalo kuo skubiau, bet ne vėliau kaip per penkiolika kalendorinių dienų nuo sužinojimo apie tai pirmą kartą, raštu pranešti VVKT apie visus kitus saugumo klausimus, kurie gali iš esmės pakeisti tiriamojo vaistinio preparato rizikos ir naudos santykio vertinimą arba būti svarbūs svarstant klinikinio tyrimo atlikimo pakeitimus, pavyzdžiui:
34.1. apie padidėjusį kliniškai svarbių tikėtinų sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių atvejų skaičių arba jų kokybinį pokytį;
34.2. apie įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius, kurie atsiranda pacientui užbaigus klinikinį tyrimą ir apie kuriuos tyrėjas praneša užsakovui;
34.3. apie Duomenų priežiūros komiteto rekomendacijas, jei jos tiesiogiai susijusios su tiriamųjų saugumu;
34.4. apie naujus atvejus, susijusius su klinikinio tyrimo atlikimu arba tiriamųjų vaistinių preparatų kūrimu, kurie gali paveikti tiriamųjų asmenų saugumą, pavyzdžiui:
34.4.1. sunkų nepageidaujamą reiškinį, kuris galėjo būti susijęs su tyrimo procedūromis ir galėtų modifikuoti tyrimo eigą;
34.4.2. žymią riziką tiriamiesiems asmenims (pvz., gyvybei pavojingų ligų gydymui vartojamo tiriamojo vaistinio preparato veiksmingumo stoką);
34.4.3. labai svarbius saugumo duomenis, gautus ką tik baigus tyrimą su gyvūnais (pvz., kancerogeniškumą);
35. Informuojant apie 34 punkte minimus svarbius saugumo klausimus, VVKT reikia atsiųsti pranešimą, pavadintą saugumo pranešimu. Pirmame pranešimo puslapyje turi būti nurodytas klinikinio tyrimo pavadinimas, klinikinio tyrimo numeris EudraCT duomenų bazėje (EudraCT numeris), užsakovo suteiktas protokolo numeris bei trumpai apibendrinti esminiai klausimai.
36. Užsakovas privalo skubiai pateikti ir kitą VVKT reikalaujamą informaciją apie klinikinio tyrimo saugumą. Užbaigus klinikinį tyrimą privaloma nedelsiant pranešti VVKT apie visus netikėtus saugumo klausimus (kartu su siūlomomis veiksmų priemonėmis), kurie svarbūs rizikos ir naudos santykiui įvertinti ir gali paveikti klinikiniame tyrime dalyvavusių asmenų saugumą.
IV. METINIAI SAUGUMO PRANEŠIMAI
37. Atlikdamas klinikinį tyrimą, vieną kartą per metus užsakovas turi pateikti metinį saugumo pranešimą, į kurį turi būti įtraukta visa turima nauja saugumo informacija, gauta per pranešimo laikotarpį. Saugumo pranešimą užsakovas turi pateikti ir VVKT pareikalavus.
38. Metinio saugumo pranešimo tikslas yra glaustai apibūdinti naujausią saugumo informaciją, susijusią su vienu ar keliais klinikiniais tyrimais, ir įvertinti į vykdomą(-us) klinikinį(-ius) tyrimą(-us) įtrauktų tiriamųjų saugumo sąlygas.
39. Klinikinio tyrimo metinį saugumo pranešimą turi sudaryti trys dalys:
39.2. visų įtariamų sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių (įskaitant visus įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius ir sunkius nepageidaujamų reakcijų padarinius iš trečiųjų šalių), pasireiškusių vykdant klinikinį tyrimą, duomenų eilutės;
40. Klinikinio tyrimo tiriamųjų asmenų saugumo analizėje turi būti:
40.1. pateiktas visų svarbių duomenų, kurie gali reikšmingai paveikti klinikinio tyrimo populiaciją, glaustas apibūdinimas bei saugumo analizė ir vykdomo klinikinio tyrimo rizikos ir naudos santykio įvertinimas;
40.2. glaustai aprašyti visi užsakovui žinomi nauji ir esminiai vykdomo klinikinio tyrimo duomenys, susiję su tiriamųjų saugumu (taip pat visi nauji duomenys, susiję su gydymui skiriamo tiriamojo vaistinio preparato ar kitų vartojamų vaistų saugumu) ir kiti duomenys, susiję su klinikinio tyrimo procedūromis; nauji duomenys apie tiriamąjį vaistinį preparatą, t. y. informacija, kuri dar nebuvo įtraukta į dokumentus (tyrėjo brošiūrą ar preparato charakteristikų santrauką), galiojusius pranešimo laikotarpio pradžioje;
40.3. aptartos ir pateiktos Duomenų priežiūros komiteto išvados ir (ar) rekomendacijos (jei jų yra); aprašyti dėl saugumo priežasčių pašalintų iš klinikinio tyrimo tiriamųjų atvejai;
40.4. išanalizuotas tiriamojo vaistinio preparato saugumas ir jo vartojimo poveikis tiriamiesiems, atsižvelgiant į visus turimus saugumo duomenis; išnagrinėti šie su tiriamuoju vaistiniu preparatu susiję klausimai:
40.4.7. visi specifiniai saugumo klausimai, susiję su tam tikromis tiriamųjų grupėmis (pvz., pagyvenusiais asmenimis, vaikais) ar visais kitais rizikos veiksniais;
40.4.10. rizika, kuri galėjo būti susijusi su klinikinio tyrimo metu vykdomais tyrimais ar diagnostikos procedūromis;
40.5. išnagrinėti papildomi ikiklinikinių tyrimų rezultatai ar kiti duomenys apie tiriamąjį vaistinį preparatą, kurie gali daryti poveikį tiriamųjų saugumui;
40.6. pateikta poveikio klinikinio tyrimo populiacijai analizė, pavyzdžiui:
40.6.1. anksčiau siūlytos ar šiuo metu siūlomos atitinkamos priemonės, kurios sumažintų galimą riziką;
41. Sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių duomenų eilutėse:
41.1. turi būti pateikiami visų klinikinio tyrimo metu pasireiškusių įtariamų sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių (iš visų tyrimo centrų) duomenys;
41.2. turi būti pateikiama pagrindinė informacija, tačiau nebūtinai visos detalės, kurios paprastai aprašomos atskirais atvejais;
42. Sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių duomenų eilutėse kiekvienas tiriamasis asmuo aprašomas tiktai kartą, neatsižvelgiant į tai, kiek vienu metu pasireiškė skirtingų nepageidaujamų reakcijų; jeigu buvo daugiau negu viena nepageidaujama reakcija, reikia paminėti visas, tačiau tiriamasis asmuo aprašomas pagal užsakovo vertinimu sunkiausią nepageidaujamą reakciją (požymį, simptomą ar diagnozę). Galimi atvejai, kai tas pats tiriamasis skirtingais laikotarpiais gali patirti skirtingas nepageidaujamas reakcijas. Šie įvykiai turi būti vertinami kaip atskiri pranešimai. Tokiu atveju tas pats tiriamasis duomenų eilutėse gali būti minimas daugiau negu kartą, todėl duomenų eilutės pagal galimybes turi būti susietos nuorodomis.
43. Kiekvienoje duomenų eilutėje, kuri atpažįstama pagal užsakovo suteiktą unikalų eilutės numerį arba spausdinimo datą ir laiką, turi būti šio Aprašo 2 priede nurodyta informacija apie kiekvieną atvejį.
44. Paprastai kiekvienam klinikiniam tyrimui turi būti skirta viena sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių duomenų eilutė, tačiau gali būti pateiktos atskiros duomenų eilutės veikliajam palyginamajam preparatui ar placebui arba dėl kitų svarbių priežasčių (pvz., kai tame pačiame klinikiniame tyrime tiriamos skirtingos vaistų formos, indikacijos ar vartojimo būdai).
45. Pasireiškusių įtariamų sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių tikėtinumas turi būti įvertintas pagal metinio saugumo pranešimo laikotarpio pradžioje galiojusius dokumentus.
46. Sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių suvestinių lentelėse, siekiant išsamios viso tyrimo apžvalgos, sunkūs nepageidaujamų reakcijų padariniai turi būti surūšiuoti pagal požymių, simptomų ir (ar) diagnozių terminologiją. Kai atvejų skaičius yra labai mažas, gali būti pateiktas aprašomojo pobūdžio tekstas. Šio Aprašo 3 priede pateiktas sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių suvestinės lentelės pavyzdys.
47. Sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių suvestinių lentelėje turi būti nurodytas pranešimų skaičius:
48. Sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių suvestinių lentelėje turi būti aiškiai išskirtos netikėtos nepageidaujamos reakcijos.
49. Kai užsakovas vykdo keletą klinikinių tyrimų keliose valstybėse narėse su tuo pačiu tiriamuoju vaistiniu preparatu, turi būti pateikiamas vienas metinis saugumo pranešimas visiems šiems tyrimams. Šiuo atveju jį turi sudaryti:
49.1. apibendrinta glausta tiriamojo vaistinio preparato saugumo analizė, atsižvelgiant į visus naujus svarbius tiriamojo vaistinio preparato vartojimo saugumo duomenis ir šių duomenų poveikio klinikinio tyrimo tiriamiesiems analizė;
50. Metiniame saugumo pranešime būtina aiškiai nurodyti, kurie įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių ir įtariamų sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių atvejai pranešti VVKT (elektroniniu būdu į „EudraVigilance“ duomenų bazę ar raštu); jei yra nepraneštų atvejų, būtina paaiškinti nepranešimo priežastis.
51. Metinio saugumo pranešimo pateikimo termino pradžia laikoma pirmojo bet kurios valstybės narės kompetentingos institucijos (Lietuvos Respublikoje – VVKT) išduoto leidimo atlikti šį klinikinį tyrimą data.
52. Metiniame saugumo pranešime pateikiami visi duomenys apie įvykius, pasireiškusius per vienerius metus nuo šio Aprašo 51 punkte nurodytos datos. Užsakovas privalo pateikti metinius pranešimus per 60 dienų nuo šio fiksuoto termino pabaigos.
53. Jei užsakovas atlieka keletą klinikinių tyrimų su tuo pačiu tiriamuojo vaistiniu preparatu bet kurioje valstybėje narėje, jis turi parengti tiktai vieną saugumo pranešimą, kurį sudarytų reikalinga informacija iš visų šių tyrimų. Tokiu atveju pranešimo terminas prasideda nuo pirmojo bet kurios valstybės narės kompetentingos institucijos leidimo atlikti vieną iš šių tyrimų išdavimo datos ir baigiasi pasibaigus paskutiniam tyrimui bet kurioje valstybėje narėje. Jeigu užsakovas yra tiriamojo vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas, metinio saugumo pranešimo laikotarpis susiejamas su Tarptautine pirmosios registracijos data, tačiau Metinis saugumo pranešimas ir Periodiškai atnaujinamas saugumo protokolas (PASP) privalo būti atskiri dokumentai.
54. Jeigu tiriamasis vaistinis preparatas pirmą kartą yra registruojamas bet kurioje valstybėje narėje, dar tęsiantis jo klinikiniam tyrimui, metinio saugumo pranešimo apie tiriamąjį vaistinį preparatą laikotarpis keičiamas ir nustatomas ne pagal pirmojo leidimo atlikti klinikinį tyrimą išdavimo valstybėje narėje datą, o pagal Tarptautinę pirmosios registracijos datą. Jei tiriamasis vaistinis preparatas buvo registruotas iki 2004 m. gegužės 1 d., pranešimo laikotarpiui nustatyti reikėtų taikyti Tarptautinę pirmosios registracijos datą.
55. Pirmą kartą su žmonėmis vykdomo klinikinio tyrimo ir greito metabolizmo ar farmakokinetikos tyrimų atvejais saugumo pranešimas turėtų būti pateiktas per 90 dienų nuo tyrimo pabaigos kartu su pranešimu apie klinikinio tyrimo pabaigą, pagal Leidimų atlikti klinikinius vaistinių preparatų tyrimus išdavimo, tyrimų atlikimo ir kontrolės tvarkos aprašą, patvirtintą Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2006 m. gegužės 31 d. įsakymu Nr. V-435. Šį pranešimą turi sudaryti tiriamųjų saugumo analizė ir sunkių nepageidaujamų reakcijų padarinių duomenų eilutės, ir, jei įmanoma, suvestinių lentelės.
V. TYRĖJŲ INFORMAVIMAS
56. Užsakovas turi informuoti visus klinikiniame tyrime dalyvaujančius tyrėjus apie duomenis, kurie galėtų nepalankiai paveikti tiriamųjų asmenų saugumą. Jei įmanoma, informacija gali būti apibendrinama įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių duomenų eilutėje tokiais intervalais, kokius leidžia klinikinio tyrimo plano pobūdis ir pasireiškusių įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių apimtis. Kartu su duomenų eilute turi būti pateikta glausta informacijos apie tiriamojo vaistinio preparato saugumą santrauka.
57. Aklųjų klinikinių tyrimų atveju duomenų eilutėje privaloma pateikti duomenis apie visus įtariamus sunkius netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinius, neatsižvelgiant į paskirtą gydymą (pvz., veiklųjį preparatą ar placebą), ir, kai įmanoma, turi būti išlaikytas gydymo kodo slaptumas ir išvengta rizikos, kai tyrėjams netyčia atskleidžiami gydymo kodai.
58. Jeigu, gavus atskiro atvejo pranešimą ar peržiūrėjus suvestinių duomenis, nustatoma svarbi saugumo informacija, užsakovas privalo nedelsdamas išsiųsti pranešimą visiems tyrėjams, o jo kopiją pateikti VVKT.
Klinikinių vaistinių preparatų tyrimų metu
pastebėtų nepageidaujamų reiškinių ir
nepageidaujamų reakcijų į tiriamuosius
vaistinius preparatus pranešimo tvarkos
1 priedas
PRANEŠIMO APIE ĮTARIAMUS SUNKIUS NETIKĖTŲ NEPAGEIDAUJAMŲ REAKCIJŲ PADARINIUS DUOMENŲ SUDĖTINĖS DALYS
1. Klinikinio tyrimo identifikavimas:
– klinikinio tyrimo identifikavimas (EudraCT numeris, jei žinomas, arba užsakovo tyrimo protokolo numeris).
2. Duomenys apie tiriamąjį:
– užsakovo suteiktas tiriamojo identifikavimo numeris,
– inicialai, jei žinomi, -lytis,
– amžius ir (ar) gimimo data,
– svoris, -ūgis.
3. Įtariamas tiriamasis vaistinis preparatas:
– tiriamojo vaistinio preparato pavadinimas,
– bendrinis pavadinimas,
– serijos numeris,
– indikacija(-os), dėl kurios įtariamas tiriamasis vaistinis preparatas buvo paskirtas arba tiriamas,
– vaisto dozė ir farmacinė forma,
– paros dozė (nurodomi matavimo vienetai, pvz., mg, ml, mg/kg),
– vartojimo būdas,
– gydymo pradžios data ir laikas,
– gydymo pabaigos data ir laikas arba gydymo trukmė,
– gydymo kodo atskleidimas: taip/ne/nežinoma; rezultatai:
– tyrėjo įvertintas priežastinis ryšys,
– užsakovo įvertintas priežastinis ryšys,
– pastabos, jeigu jų reikia (pvz., priežastinio ryšio įvertinimas, jeigu užsakovas nesutinka su pranešėju; gretutiniai vaistai, kuriuos galima įtarti turėjus ryšį su kilusiomis nepageidaujamomis reakcijomis dėl tiesioginio poveikio ar vaistų sąveikos; įtariamojo vaisto(-ų) skyrimo indikacijos).
4. Kiti vaistai:
– gretutiniam gydymui vaistiniais preparatais (įskaitant nereceptinius preparatus) ir kitokiam gydymui pateikiama ta pati informacija, kaip buvo nurodyta įtariamam tiriamajam vaistiniam preparatui.
5. Įtariamos nepageidaujamos reakcijos aprašymas:
– pranešime privaloma pateikti išsamų nepageidaujamos reakcijos aprašymą, apibūdinant pasireiškimo vietą ir nepageidaujamos reakcijos padarinių sunkumą bei sunkumo kriterijų (ar kriterijus); kai įmanoma, be pasireiškusių nepageidaujamos reakcijos požymių ir simptomų aprašymo privaloma pateikti konkrečią diagnozę;
– nepageidaujamos reakcijos nurodomos, remiantis „MedDRA“ terminologija (žemiausio lygmens terminai; LLT);
– nepageidaujamos reakcijos pradžios data (ir laikas);
– nepageidaujamos reakcijos pabaigos data (ir laikas) arba nepageidaujamos reakcijos trukmė;
– informacija apie nepageidaujamos reakcijos baigtį nutraukus vaisto vartojimą ir pasikartojimą jį atnaujinus;
– pasireiškimo vieta (pvz., ligoninė, poliklinika, namai, slaugos namai);
– nepageidaujamos reakcijos išeitis, t. y. informacija apie pasveikimą ir visas pasekmes; specifiniai tyrimai ir (ar) gydymas, kurie buvo reikalingi, bei jų rezultatai; mirties atveju nurodyta mirties priežastis ir komentarai apie galimą jos ryšį su įtariama nepageidaujama reakcija; jei įmanoma, visi autopsijos ar kitų pomirtinių tyrimų duomenys (įskaitant teismo medicinos ekspertizės ataskaitą);
– kita informacija, t. y. bet kokia svarbi informacija, kuri padėtų įvertinti atvejį, pvz., gyvenimo anamnezė (įskaitant alergiją, piktnaudžiavimą vaistais ar alkoholiniais gėrimais), šeimos anamnezė, specialių tyrimų duomenys.
6. Pranešėjo apie atvejį (įtariamą nepageidaujamą reakciją) duomenys:
– vardas,
– adresas,
– telefono numeris,
– profesija (specialybė).
7. Administraciniai ir užsakovo duomenys:
– pranešimo data,
– pranešimo šaltinis: iš klinikinio tyrimo (nurodyti detales, jei nėra EudraCT duomenų bazėje, iš literatūros (pateikti kopiją), spontaninis, kitas),
– data, kada užsakovas pirmą kartą gavo pranešimą apie atvejį,
– valstybė, kurioje įvyko nepageidaujama reakcija,
– VVKT pateikto pranešimo tipas: pirminis ar papildomas (pirmas, antras ir t. t.),
– užsakovo/gamintojo/kompanijos pavadinimas ir adresas,
– užsakovo kontaktinio asmens vardas, adresas, telefono ir fakso numeriai,
– unikalus kodas ar registracijai pateiktų dokumentų numeris, ar įtariamo tiriamojo vaistinio preparato identifikavimo numeris (pvz., IND numeris, NDA numeris),
– atvejo unikalus numeris (užsakovo/gamintojo suteiktas atvejo identifikavimo numeris, kuris privalo būti tas pats pirminiame ir papildomuose pranešimuose apie tą patį atvejį).
______________
Klinikinių vaistinių preparatų tyrimų metu
pastebėtų nepageidaujamų reiškinių ir
nepageidaujamų reakcijų į tiriamuosius
vaistinius preparatus pranešimo tvarkos
2 priedas
SUNKIŲ NEPAGEIDAUJAMŲ REAKCIJŲ PADARINIŲ DUOMENŲ EILUTĖS TURINYS
Duomenų eilutėje, kuri identifikuojama pagal unikalų užsakovo suteiktą numerį arba spausdinimo datą ir laiką, turi būti ši informacija apie atvejį:
– klinikinio tyrimo identifikavimo numeris;
– tiriamųjų identifikavimo numeris;
– atvejo unikalus numeris (atvejo ID numeris) užsakovo vaistinių preparatų saugumo duomenų bazėje;
– valstybė, kurioje įvyko atvejis;
– tiriamojo amžius ir lytis;
– tiriamojo vaistinio preparato paros dozė (ir, jei žinoma, vaisto forma ir vartojimo būdas);
– nepageidaujamos reakcijos pradžios data (jeigu data nežinoma, geriausia apytikriai apskaičiuoti nepageidaujamos reakcijos pradžios laiką nuo gydymo pradžios; kai žinoma, kad nepageidaujama reakcija atsiranda po vaisto nutraukimo, pagal galimybes apskaičiuoti nepageidaujamos reakcijos pasireiškimo laiką po vaisto nutraukimo);
– gydymo pradžia ir pabaiga (jei nežinoma, geriausia apskaičiuoti gydymo trukmę);
– tyrėjo aprašyta nepageidaujama reakcija ir, jei būtina, užsakovo įvertinimas (kai įmanoma, požymiai ir simptomai keičiami į diagnozes, naudojant „MedDRA“ žodyną);
– nepageidaujamos reakcijos išeitis (pvz., pasveikimas, mirtis, pagerėjimas, pasekmės, nežinoma); šioje eilutėje privaloma nurodyti nepageidaujamos reakcijos padarinius pacientui, daugybinių nepageidaujamų reakcijų atveju nurodomi sunkiausi padariniai;
– svarbūs komentarai (pvz., priežastinio ryšio įvertinimas, jei užsakovas nesutinka su pranešėju; gretutiniai vaistai, kuriuos galima įtarti turėjus ryšį su kilusiomis nepageidaujamomis reakcijomis dėl tiesioginio poveikio ar vaistų sąveikos; įtariamojo vaisto(-ų) skyrimo indikacijos; jei žinoma, informacija apie nepageidaujamos reakcijos baigtį nutraukus vaisto vartojimą ir jos pasikartojimą gydymą atnaujinus);
– aklojo tyrimo atveju gydymo kodo atskleidimo rezultatai, atskleisto įtariamo sunkaus netikėtos nepageidaujamos reakcijos padarinio tikėtinumo vertinimas jo atsiradimo metu pagal pranešimo laikotarpio pradžioje galiojančius dokumentus, t. y. tyrėjo brošiūrą.
______________
Klinikinių vaistinių preparatų tyrimų metu
pastebėtų nepageidaujamų reiškinių ir
nepageidaujamų reakcijų į tiriamuosius
vaistinius preparatus pranešimo tvarkos
3 priedas
SUNKIŲ NEPAGEIDAUJAMŲ REAKCIJŲ PADARINIŲ SUVESTINIŲ LENTELĖS PAVYZDYS
Tyrimo (Nr....) pranešimų skaičius pagal nepageidaujamų reakcijų terminus (požymius, simptomus ir diagnozes):
| Organų sistema ir nepageidaujamos reakcijos terminas |
Tiriamasis vaistinis preparatas |
Placebas |
Aklasis tyrimas |
| Nervų sistemos sutrikimai |
|
|
|
| Haliucinacijos* |
2 |
2 |
0 |
| Sąmonės pritemimas* |
1 |
1 |
0 |
| _______________ |
_______________ |
______________ |
____________ |
| Iš viso |
3 |
3 |
0 |
| Širdies sutrikimai |
|
|
|
| ... |
|
|
|
| _______________ |
|
|
|
| Iš viso |
|
|
|
* – įtariamų sunkių netikėtų nepageidaujamų reakcijų padarinių pavyzdžiai.
______________