LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS
Į S A K Y M A S
DĖL SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 2001 M. GRUODŽIO 22 D. ĮSAKYMO NR. 669 „DĖL BENDRŲJŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO TAISYKLIŲ PATVIRTINIMO“ PAKEITIMO
2003 m. vasario 7 d. Nr. V-77
Vilnius
Vykdydamas Teisės derinimo priemonių planą, patvirtintą LR Vyriausybės 2002 m. vasario 27 d. nutarimu Nr. 300 (Žin., 2002, Nr. 25-910), bei įgyvendindamas Sutarties dėl intelektinės nuosavybės teisių aspektų, susijusių su prekyba (Žin., 2001, Nr. 46-1620) 7 skyriaus 39 straipsnio reikalavimus:
1. Pakeičiu Lietuvos Respublikos sveikatos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 „Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo“ (Žin., 2002, Nr. 8-297) 2.2 ir 4 punktus:
2. Įsakymu patvirtintų Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 14 ir 15 punktus i š d ė s t a u taip:
„14. Kartu su paraiška turi būti pateikta vaistinio preparato registravimo dokumentacija, atitinkanti šių taisyklių ir Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų bei protokolų, pateiktų 4 priede, reikalavimus.
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
4 priedas
VAISTINIŲ PREPARATŲ ANALITINIŲ, FARMAKOTOKSIKOLOGINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ STANDARTAI BEI PROTOKOLAI
I. BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Vaistinio preparato registravimo Lietuvos Respublikoje dokumentacija turi būti parengta ir pateikta Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba) pagal Bendrąsias vaistinių preparatų registravimo taisykles, patvirtintas sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu Nr. 669, kitus vaistų registravimą, jų klasifikavimą, pakuočių ženklinimą reglamentuojančius teisės aktus.
2. Kartu su paraiška pateikiamą dokumentaciją turi sudaryti keturios dalys: „Bylos suvestinė“, „Vaistinių preparatų cheminiai, farmaciniai ir biologiniai tyrimai“, „Toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai“ ir „Klinikinė dokumentacija“, parengtos pagal šiame priede pateiktus Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartus bei protokolus (toliau – Tyrimų standartai bei protokolai), nuostatas, paskelbtas Europos Komisijos išleistų „Vaistinių preparatų Europos Bendrijoje taisyklių“ II tome „Informacija pareiškėjams dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų registravimo/rinkodaros teisės Europos Bendrijos šalyse narėse“ (The rules governing medicinal products in the European Community“, Volume II: „Notice to applicants for marketing authorizations for medicinal products for human use in the Member States of the European Community) bei „Rekomendacijas dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų kokybės, saugumo ir efektyvumo“, pateiktas Europos Komisijos „Vaistinių preparatų Europos Bendrijoje taisyklių“ III tome bei jo papildymuose (Guidelines on the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use, The rules governing medicinal products in the European Community“, Volume III, and its supplements).
3. Turi būti pateikta visa vaistiniam preparatui įvertinti svarbi informacija nepriklausomai nuo to, ar ji yra palanki ar nepalanki. Ypač išsami informacija turi būti pateikta apie farmakotoksikologinius arba klinikinius tyrimus, kurie atlikti ne iki galo arba kuriuos baigti atsisakyta.
4. Be to, siekiant užtikrinti vaistinio preparato naudingumo ir rizikos santykio vertinimo tęstinumą po preparato įregistravimo Lietuvos Respublikoje, Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai turi būti pateikiama:
5. Tyrimų standartuose bei protokoluose nurodyti bendrieji reikalavimai privalomi visų grupių vaistiniams preparatams. Jie papildyti specialiais reikalavimais radiofarmaciniams preparatams ir biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai preparatai, pagaminti iš žmogaus kraujo ar plazmos. Papildomi reikalavimai biologiniams vaistiniams preparatams taip pat taikomi ir vaistiniams preparatams, gaminamiems taikant procesus, išvardytus Europos Tarybos 1993 m. liepos 22 d. reglamento (EEB) Nr. 2309/93 „Dėl Bendrijos žmonėms skirtų vaistų ir veterinarijos vaistų registravimo bei priežiūros procedūrų ir Europos vaistų įvertinimo agentūros įsteigimo“ priedo A dalyje ir B dalies pirmojoje pastraipoje.
6. Vaistinių preparatų tyrimai su gyvūnais turi būti atlikti laikantis Europos Tarybos 1986 m. lapkričio 24 d. direktyvos Nr. 86/609/EEB „Dėl šalių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su gyvūnų, skirtų eksperimentams ir kitiems moksliniams tikslams, apsaugos derinimo“ reikalavimų bei sveikatos apsaugos ministro patvirtintų Geros laboratorinės praktikos taisyklių.
II. BYLOS SUVESTINĖ
Administraciniai duomenys
7. Vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje turi būti šie administraciniai duomenys:
7.1. vaistinio preparato prekinis pavadinimas ir veikliųjų vaistinių medžiagų pavadinimai, vaisto forma, vartojimo būdas, stiprumas ir pateikimo rinkai forma, įskaitant pakuotės;
7.2. pareiškėjo pavadinimas ir adresas, visų gamintojų, susijusių su įvairiais preparato gamybos etapais, įskaitant galutinio produkto ir veikliųjų medžiagų gamintojus, pavadinimai ir adresai, jei svarbu – importuotojo pavadinimas ir adresas;
8. Taip pat turi būti pridėta:
8.1. vaistinio preparato gamybos licencijos kopija, kaip nurodyta Europos Parlamento ir Tarybos 2001 m. lapkričio 6 d. direktyva 2001/83/EB „Dėl Bendrijos kodekso, susijusio su žmonėms skirtais vaistais“ (toliau – Direktyva 2001/83/EB) 40 straipsnyje, kartu su šalių, kuriose tokia licencija buvo išduota, sąrašu;
Vaistinio preparato charakteristikų santrauka
9. Pareiškėjas turi pateikti siūlomą vaistinio preparato charakteristikų santrauką, parengtą pagal Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsnio ir sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu Nr. 669 patvirtintų Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 23 punkto reikalavimus.
Ekspertų išvados
11. Pagal Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnio 2 punkto reikalavimus, turi būti pateiktos ekspertų išvados dėl vaistinio preparato cheminės, farmacinės ir biologinės dokumentacijos bei atitinkamai farmakotoksikologinės ir klinikinės dokumentacijos.
12. Eksperto išvadose turi būti pateiktas vaistinio preparato kokybės ir su gyvūnais bei žmonėmis atliktų tyrimų kritiškas įvertinimas, pateikiant visus preparatui įvertinti svarbius duomenis. Išvados turi būti tokios išsamios, kad su jomis susipažinęs asmuo suprastų, kokios vaistinio preparato savybės, kokybė, siūlomos specifikacijos ir kontrolės metodai, saugumas, efektyvumas, preparato privalumai ir trūkumai.
13. Visi svarbūs duomenys apie vaistinį preparatą turi būti apibendrinti eksperto išvadų priede, kai įmanoma – ir lentelėmis ar grafikais.
14. Eksperto išvados ir apibendrinimas turi būti pagrįstas tiksliomis nuorodomis į pagrindinėje vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje pateiktą informaciją.
15. Ekspertų išvadas turi rengti tinkamos kvalifikacijos ir patirties asmenys. Išvadas, nurodydami datą, turi pasirašyti jas rengę ekspertai. Kartu su išvadomis turi būti pateikta glausta informacija apie eksperto išsimokslinimą, kvalifikaciją ir praktinę profesinę patirtį. Taip pat turi būti deklaruoti eksperto ir pareiškėjo profesiniai ryšiai.
III. VAISTINIŲ PREPARATŲ CHEMINIAI, FARMACINIAI IR BIOLOGINIAI TYRIMAI
16. Visos tyrimų procedūros turi atitikti to laikotarpio mokslo pasiekimus. Procedūros turi būti patvirtintos (atlikta validacija), pateikti patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatai.
17. Visos tyrimų procedūros turi būti taip tiksliai aprašytos, kad Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai pageidaujant jas būtų galima pakartoti atliekant kontrolinius tyrimus. Turi būti išsamiai aprašyti visi specialūs aparatai ir įranga, kurie gali būti naudojami tyrimams, jei yra galimybė, pridėtos jų diagramos. Išsamiai turi būti aprašyti ir laboratoriniai reagentai, jei reikia – ir jų gamybos metodai. Jei tyrimų procedūros aprašytos Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje, jų aprašymą galima pakeisti tikslia nuoroda į konkrečią farmakopėją.
Išsami informacija apie sudedamųjų medžiagų kokybę ir kiekį
18. Pateikiama informacija apie visų vaistinio preparato sudedamųjų dalių kokybę turi būti išsami. Turi būti aprašyta:
18.2. pagalbinės medžiagos nepriklausomai nuo jų savybių ar naudojamo kiekio, įskaitant dažiąsias medžiagas, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, tirštiklius, emulsiklius, prieskonines, kvapiąsias medžiagas ir pan.;
18.3. geriamųjų arba kitokiu būdu vartojamų vaistinių preparatų apvalkalų (kapsulių, želatinos kapsulių, rektalinių kapsulių ir kt.) sudedamosios medžiagos;
19. Radiofarmacinių preparatų komplektų, kurių radioaktyvumas turi būti pažymėtas talpyklės etiketėje, gamintojui jį patiekus, veikliąja medžiaga yra laikoma ta produkto dalis, kuri skirta pernešti ar sujungti radionuklidą. Turi būti pateikta informacija apie radionuklido šaltinį ir nurodyti visi junginiai, kurie yra svarbūs komplektą ženklinant kaip radioaktyvų.
20. Radionuklidų generatorių veikliosiomis medžiagomis yra laikomas ir pirminis, ir antrinis radionuklidas.
21. Aprašant vaistinio preparato sudedamąsias medžiagas, vartojami įprasti terminai:
21.1. kalbant apie medžiagas, kurios aprašytos Europos farmakopėjoje, jei joje nėra – vienoje iš ES šalių narių nacionalinėje farmakopėjoje, nurodomas farmakopėjos straipsnio pagrindinis pavadinimas, pateikiant nuorodą į šią farmakopėją;
21.2. aprašant kitas medžiagas, nurodomas bendrinis (tarptautinis) pavadinimas, rekomenduojamas Pasaulio sveikatos organizacijos, su kuriuo gali būti nurodytas ir kitas bendrinis pavadinimas, o jei tokių nėra – tikslus mokslinis pavadinimas. Medžiagos, kurios neturi bendrinio (tarptautinio) ar tikslaus mokslinio pavadinimo, turi būti aprašytos: kaip ir iš ko jos pagamintos, papildytos, jei reikia – nurodoma ir kita svarbi informacija;
21.3. dažiųjų medžiagų nurodomas „E“ kodas pagal Europos Tarybos 1997 m. gruodžio 12 d. direktyvą 78/25/EEB „Dėl šalių narių dažiųjų medžiagų, leistų naudoti vaistiniuose preparatuose, taisyklių derinimo“ ir sveikatos apsaugos ministro patvirtintą Dažiklių, leidžiamų naudoti vaistų gamyboje, sąrašą.
22. Pateikiant informaciją apie vaistinio preparato veikliųjų medžiagų kiekį, būtina, atsižvelgiant į vaisto formą, nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos kiekį arba biologinio poveikio vienetų skaičių dozuotėje, arba masės ar tūrio vienete.
23. Biologinio poveikio vienetais turi būti išreiškiamas medžiagų, kurių kiekio neįmanoma išreikšti chemijoje taikomais vienetais, kiekis. Jei biologinio poveikio tarptautiniai vienetai yra nustatyti Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), turi būti vartojami šie vienetai. Jei nenustatyti, turi būti išreiškiami taip, kad informacijos apie medžiagų aktyvumą nebūtų galima suprasti dviprasmiškai. Kai įmanoma, turi būti nurodomas masės vienetų biologinis aktyvumas.
24. Informacijoje apie vaistinio preparato veikliųjų medžiagų kiekį papildomai turi būti pateikta:
24.1. injekcinių preparatų – kiekvienos veikliosios medžiagos, esančios vienoje talpyklėje, kiekis arba biologinio poveikio vienetai, įvertinant, kai reikia, preparato tūrį, jį atskiedus;
24.2. lašų – kiekvienos veikliosios medžiagos kiekis arba biologinio poveikio vienetai lašuose, kurių kiekis atitinka 1 ml ar 1 g preparato;
25. Turi būti nurodytas veikliųjų medžiagų – junginių arba darinių, bendras kiekis ir, jeigu tai būtina arba svarbu, molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekis.
26. Kai vaistinio preparato sudėtyje yra veikliosios medžiagos, kurios nebuvo jau įregistruotų Lietuvos Respublikoje vaistinių preparatų sudėtyje, ir ši medžiaga yra druska arba hidratas, jos kiekis turi būti išreikštas molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekiu. Visų vėliau registruojamų vaistinių preparatų tos pačios veikliosios medžiagos kiekybinė sudėtis turi būti nurodoma tokiu pat būdu.
27. Alergenų preparatų kiekybiniai duomenys nurodomi biologinio poveikio vienetais, išskyrus tiksliai apibūdinamus alergenų preparatus, kurių koncentraciją galima išreikšti masės/tūrio vienetais.
28. Reikalavimo išreikšti veikliosios medžiagos kiekį molekulės aktyviųjų dalių kiekiu, kaip nurodyta 26 punkte, galima netaikyti radiofarmaciniams preparatams. Radionuklidų radioaktyvumas turi būti išreiškiamas bekereliais nurodant konkrečią datą ir, jei reikia, laiką su nuoroda į laiko zoną. Turi būti nurodytas radiacijos tipas.
29. Vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje turėtų būti paaiškinta, kodėl pasirinkta būtent tokia galutinio produkto sudėtis, sudedamosios medžiagos, talpyklė bei pagalbinių medžiagų paskirtis. Šis paaiškinimas turi būti pagrįstas moksliniais duomenimis, taikytais kuriant vaistinį preparatą.
Turėtų būti nurodyti ir pagrįsti medžiagų kiekiai, reikalingi gamybos nuostoliams padengti.
Gamybos metodo aprašymas
31. Gamybos metodo apraše turi būti tiksliai nurodytos taikytos gamybos operacijos:
31.1. įvairūs gamybos etapai aprašyti taip, kad būtų galima įvertinti, ar jie galėjo sukelti nepageidaujamus sudedamųjų gaminamos vaisto formos medžiagų pokyčius;
31.2. kai gamyba nenutrūkstama – išsamiai apibūdintos atsargos priemonės galutinio produkto homogeniškumui užtikrinti;
31.3. faktinė gamybos formulė su išsamia informacija apie visų naudotų medžiagų kiekį. Pagalbinių medžiagų kiekiai gali būti nurodomi apytiksliai, priklausomai nuo vaisto formos. Taip pat išvardijamos medžiagos, kurios gamybos metu gali išnykti. Nurodomi ir pagrindžiami medžiagų kiekiai, reikalingi gamybos nuostoliams padengti;
31.4. gamybos etapai, per kuriuos atrenkami bandiniai kontroliniams tyrimams gamybos metu atlikti, jei pridedamuose prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą dokumentuose nurodyta, kad tokie tyrimai būtini galutinio produkto kokybei įvertinti;
31.5. eksperimentiniai gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) tyrimai, jei taikomas nestandartinis gamybos būdas, arba kai tai labai svarbu preparato kokybei;
32. Radiofarmacinių preparatų komplektų gamybos metodo aprašyme taip pat turi būti pateikta išsami informacija apie komplekto gamybą bei rekomenduojamas galutines procedūras, ruošiant iš jo radioaktyvųjį vaistinį preparatą. Taip pat turi būti aptartos radionukliduose vykstančios branduolinės reakcijos.
Pradinių medžiagų kontrolė
33. Šioje dalyje „pradinė medžiaga“ – tai visos sudedamosios vaistinio preparato medžiagos ir, jei reikia, jo talpyklės dalys.
34. Tais atvejais, – kai veiklioji medžiaga neaprašyta Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje arba
- kai veiklioji medžiaga aprašyta Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje, bet ji pagaminta tokiu metodu, kurį taikant gali likti priemaišų, nepaminėtų nurodytų farmakopėjų straipsnyje, ir todėl to straipsnio reikalavimai netinka vaistų kokybei deramai kontroliuoti,
ir kai veikliąją medžiagą gamina ne pareiškėjas, pastarasis gali susitarti, kad gamybos metodo, gamybos metu atliekamos kokybės kontrolės ir gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) išsamų aprašymą Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai tiesiogiai pateiktų veikliosios medžiagos gamintojas. Tačiau šiuo atveju gamintojas turi pateikti pareiškėjui visus duomenis, kurių šiam galėtų prireikti prisiimant atsakomybę už vaistinį preparatą. Gamintojas pareiškėjui raštu turi patvirtinti, kad jis užtikrins veikliosios medžiagos kiekvienos serijos vientisumą ir nekeis gamybos proceso arba specifikacijų, nepranešęs apie tai pareiškėjui. Dokumentacija su paraiška dėl tokių pakeitimų turi būti pateikiama Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai.
35. Dokumentacijoje, pridedamoje prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą, turi būti tyrimų, susijusių su visų naudotų sudedamųjų medžiagų kokybės kontrole, įskaitant serijų analizę (ypač veikliųjų medžiagų), duomenys. Šie duomenys turi būti pateikiami vadovaujantis nustatytais reikalavimais.
36. Jei pradinės medžiagos įrašytos į farmakopėjas, turi būti laikomasi šių reikalavimų:
36.1. Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimai turi būti taikomi visoms į ją įrašytoms medžiagoms. Kitoms medžiagoms gali būti taikomi tos ES šalies narės, kurios teritorijoje gaminami preparatai naudojant šias medžiagas, nacionalinės farmakopėjos reikalavimai;
36.2. jei sudedamosios medžiagos atitinka Europos farmakopėjos arba bent vienos ES šalies narės farmakopėjos reikalavimus, vietoj jų kokybės analizės metodų aprašo gali būti pateiktos išsamios nuorodos į atitinkamą farmakopėją;
36.3. jei pradinė medžiaga, esanti Europos farmakopėjoje arba ES šalies narės farmakopėjoje, buvo pagaminta tokiu metodu, kurį taikant gali likti priemaišų, kurių kontrolė nurodytų farmakopėjų straipsniuose neaprašyta, privaloma apibūdinti šias priemaišas, nurodyti didžiausią leistiną jų kiekį bei pateikti tinkamą priemaišų nustatymo procedūros aprašą;
36.4. dažiosios medžiagos visais atvejais turi atitikti Europos Tarybos 1997 m. gruodžio 12 d. direktyvos 78/25/EEB „Dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistus, derinimo“ nuostatas ir sveikatos apsaugos ministro patvirtintą Dažiklių, leidžiamų naudoti vaistų gamyboje, sąrašą;
36.5. kiekvienos pradinių medžiagų serijos įprasta tvarka atliekami tyrimai privalo būti atliekami, kaip nurodyta dokumentuose, pateiktuose su paraiška įregistruoti vaistinį preparatą. Jei atliekami kitokie tyrimai negu nurodyta farmakopėjoje, būtina pagrįsti, kad pradinės medžiagos atitinka konkrečios farmakopėjos kokybės reikalavimus;
36.6. tais atvejais, kai Europos farmakopėjos arba ES šalies narės nacionalinės farmakopėjos straipsnio specifikacijų gali nepakakti medžiagos kokybei užtikrinti, Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba registravimo liudijimo turėtojo gali reikalauti tinkamesnių.
Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba apie tai turi informuoti atitinkamos šalies instituciją, atsakingą už tą farmakopėją. Registravimo liudijimo turėtojas turi pateikti atsakingai už farmakopėją institucijai išsamią informaciją apie deklaruojamą specifikacijos neatitikimą ir papildomai taikytas specifikacijas.
37. Jei pradinė medžiaga neaprašyta nei Europos farmakopėjoje, nei ES šalies narės farmakopėjoje, gali būti pripažįstami trečiosios šalies farmakopėjos straipsnio reikalavimai. Tokiais atvejais pareiškėjas turi pateikti šio farmakopėjos straipsnio kopiją, jei būtina, straipsnyje nurodytų tyrimų procedūrų patvirtinimo (validacijos) dokumentus, taip pat, jei reikia, vertimo tekstą.
38. Pradinės medžiagos, kurios farmakopėjose neaprašytos, turi būti apibūdinamos straipsniais, kuriuose:
38.1. nurodomas medžiagos pavadinimas pagal Tyrimų standartų bei protokolų 21 punktą, būtinai nurodant ir prekinį arba mokslinį pavadinimą;
38.2. medžiaga apibrėžiama panašia forma kaip Europos farmakopėjoje, taip pat turi būti pateikiami visi būtini paaiškinimai, ypač susiję su molekuline struktūra, kai reikia, bei pateikiamas sintezės metodo aprašas. Jeigu medžiagas galima apibūdinti tik pagal jų gamybos metodą, aprašas turėtų būti pakankamai išsamus ir apibūdintų pastovios sudėties ir poveikio medžiagą;
38.3. tapatybės metodai gali būti apibūdinti aprašant visus tyrimus, kurie taikomi medžiagos gamybos proceso metu, ir aprašant tyrimus, kuriuos privalu atlikti įprasta tvarka;
38.4. aprašant grynumo tyrimus turi būti atsižvelgta į visas galimas priemaišas, pirmiausia tas, kurių poveikis gali būti žalingas, ir, jei būtina, – tas, kurios, pagal paraiškoje įregistruoti vaistinį preparatą nurodytą sudedamųjų medžiagų derinį, galėtų pakenkti preparato stabilumui arba iškreipti analizės rezultatus;
38.5. kai sudedamosios medžiagos augalinės arba gyvūninės/žmogaus kilmės, dėl daugybinių farmakologinių efektų būtina atlikti ir cheminę, fizikinę arba biologinę visų pagrindinių sudedamųjų medžiagų kontrolę atskirai, skirtingai nei tais atvejais, kai medžiagos turi vieną arba daugiau panašaus veikimo pagrindinių sudedamųjų medžiagų grupes, kurioms gali būti taikomas bendras tyrimo metodas;
38.6. naudojant gyvūninės/žmogaus kilmės medžiagas, turi būti aprašytos priemonės, laiduojančios potencialiai patogeninių veiksnių jose nebuvimą;
38.7. aprašant radionuklidus, turi būti nurodoma radionuklido rūšis, izotopo tapatybė, galimos priemaišos, nešiklis, vartojimas ir specifinis aktyvumas;
39. Bendrajame veikliųjų medžiagų apraše turi būti pateikta informacija apie veikliųjų medžiagų savybes, nuo kurių priklauso vaistinio preparato bioprieinamumas, neatsižvelgiant į tai, ar jos įrašytos į farmakopėjas, ar ne:
39.4. pasiskirstymo riebaluose/vandenyje koeficientas (Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba turi teisę prašyti pateikti pK ir pH dydžius, jei mano, kad ši informacija yra svarbi).
40. Biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai preparatai ir vaistiniai preparatai, gaminami iš žmogaus kraujo arba plazmos (toliau kraujo preparatai), taikomi 41–47 punktuose nurodyti reikalavimai.
Šiuose punktuose pradinė medžiaga – tai bet kokia medžiaga, naudojama vaistiniam preparatui gaminti. Į šią sąvoką įeina sudedamosios vaistinio preparato ir, jei būtina, jam naudojamos talpyklės dalys, kaip nurodyta Tyrimų standartų bei protokolų 18 punkte, taip pat tokios žaliavos, kaip mikroorganizmai, audiniai, tiek augalinės, tiek gyvūninės kilmės, žmogaus arba gyvūninės kilmės ląstelės arba skysčiai (įskaitant kraują) bei biotechnologiniu būdu gauti ląstelių dariniai. Žaliavų kilmė ir jų istorija turi būti aprašyta ir dokumentuota.
41. Pradinės medžiagos apraše turi būti pateikta gamybos strategija, gryninimo/inaktyvinimo ir jų patvirtinimo (validacijos) procedūros bei visos gamybos metu atliekamos kontrolės procedūros, skirtos galutinio produkto kokybei, saugumui ir serijų vienodumui užtikrinti.
42. Jei naudojami ląstelių bankai, turi būti patvirtinta, kad ląstelių charakteristikos lieka nepakitusios jas perkeliant į gamybos procesą ar kitur.
43. Pasėliai, ląstelių bankai, serumo arba plazmos pulai ir kitos biologinės kilmės medžiagos ir, jei įmanoma, žaliavos, iš kurių jos gaunamos, turi būti tiriamos dėl užkrato.
Jei neįmanoma išvengti potencialiai patogeninio užkrato, atitinkamos medžiagos gali būti naudojamos tik tada, kai vėlesnėmis procedūromis užtikrinama, kad jis bus pašalintas ir/arba inaktyvuotas, ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija).
44. Jei yra galimybė, vakcinų gamyba turi būti pagrįsta pasėlių serijų ir atitinkamai sudarytų ląstelių bankų sistema; serumams gaminti turi būti naudojami tik gerai ištirtų pradinių medžiagų pulai.
Gaminant bakterines ir virusines vakcinas, turi būti ištirtos pasėlių infekcinių veiksnių charakteristikos. Kai aprašomos gyvos vakcinos, papildomai turi būti įrodytas gyvų vakcinų pasėlių susilpnintų savybių stabilumas; jei šio įrodymo nepakanka, susilpnintos savybės taip pat turi būti patvirtintos gamybos metu.
45. Aprašant alergenų preparatus, turi būti pateiktos kuo išsamesnės žaliavų specifikacijos ir jų kontrolės metodai. Apraše turi būti pateikta išsami informacija apie jų rinkimą, parengtinį apdorojimą ir laikymą.
46. Aprašant kraujo preparatus, turi būti apibūdinta ir dokumentuota žaliavų kilmė bei jų rinkimo, pervežimo bei sandėliavimo kriterijai ir procedūros. Turi būti naudojami gerai ištirtų žaliavų pulai.
Specialiosios gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencijos priemonės
48. Pareiškėjas turi pagrįsti, kad vaistinis preparatas pagamintas pagal „Rekomendacijas, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką“, taip pat rekomendacijas, kurios paskelbtos Europos Komisijos „Vaistinių preparatų Europos Bendrijoje taisyklių“ III tome.
Kontroliniai tyrimai, atliekami tarpiniais gamybos proceso etapais
49. Dokumentacijoje įregistruoti vaistinį preparatą turi būti išsamiai aprašyti preparato kontroliniai tyrimai, kurie gali būti atliekami tarpiniu gamybos proceso etapu, siekiant užtikrinti techninių charakteristikų ir gamybos proceso vienodumą.
50. Šie tyrimai ypač svarbūs tikrinant vaistinio preparato atitiktį gamybos formulei, kai, išimtiniais atvejais, pareiškėjas galutiniam produktui įvertinti pasiūlo analizės metodus, į kuriuos neįeina visų veikliųjų medžiagų tyrimai (arba pagalbinių medžiagų, kurioms taikomi tie patys reikalavimai kaip ir veikliosioms medžiagoms).
Toks pat reikalavimas taikomas, kai galutinio produkto kokybės kontrolė priklauso nuo kontrolinių tyrimų gamybos metu, ypač jei vaistinio preparato charakteristikas iš esmės lemia jo gamybos metodas.
51. Jei kontrolės metodai neaprašyti Europos farmakopėjoje, o joje nesant – ES šalies narės farmakopėjoje, biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, kaip kontroliniai, visais atitinkamais gamybos etapais turi būti taikomi priimtinumo kriterijai ir procedūros, paskelbtos kaip PSO rekomendacijos (Reikalavimai biologinėms medžiagoms).
52. Aprašant inaktyvuotas ir detoksikuotas vakcinas, inaktyvinimo arba detoksikavimo efektyvumas turi būti patvirtinamas kiekvienos serijos gamybos etapo metu, išskyrus tuos atvejus, kai tokia kontrolė priklauso nuo tyrimo, kurį atliekant galimybė panaudoti imlius tam tikroms ligoms gyvūnus yra ribota. Tokiu atveju tyrimai turi būti atliekami tol, kol pasiekiama produktų vienovė ir nustatoma koreliacija su atitinkamų gamybos proceso metu atliekamų kontrolės tyrimų rezultatais, vėliau apsiribojant atitinkamais tyrimais gamybos proceso metu.
Galutinio produkto kontrolės tyrimai
54. Vertinant galutinio produkto kokybę, vaistinio preparato serija suprantama kaip visi vaisto formos vienetai, kurie yra pagaminti iš to paties pradinių medžiagų kiekio ir apdoroti ta pačia gamybos ir/ar sterilizacijos operacijų seka arba nenutrūkstamo gamybos proceso atveju – visi vienetai, pagaminti per nustatytą laiką.
55. Paraiškoje įregistruoti vaistinį preparatą turi būti išvardyti visi tyrimai, kurie įprastai atliekami su kiekviena galutinio produkto serija. Taip pat turi būti nurodytas įprasta tvarka neatliekamų tyrimų dažnis bei serijų tyrimų normų ribos jų išleidimo metu.
56. Registravimo dokumentacijoje turi būti pateikta išsami informacija apie galutinio produkto kontrolinius tyrimus serijos išleidimo metu. Ji turi būti pateikiama laikantis šių reikalavimų:
56.1. Europos farmakopėjos, o jei joje nėra – ES šalies narės farmakopėjos straipsnių dėl vaisto formų, imunologinių serumų, vakcinų ir radiofarmacinių preparatų nuostatos turi būti taikomos visiems jose apibūdintiems produktams. Jei biologiniai vaistiniai preparatai, tokie kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, neaprašyti Europos farmakopėjoje, o joje nesant – ES šalies narės farmakopėjoje, kaip kontroliniai turi būti taikomi priimtinumo kriterijai ir procedūros, paskelbtos kaip PSO rekomendacijos (Reikalavimai biologinėms medžiagoms);
56.2. Jei taikomos kitokios tyrimų procedūros ir tyrimų normų ribos nei nurodyta Europos farmakopėjoje, o jei joje nėra – ES šalies narės farmakopėjoje, turi būti pagrįsta, kad galutinis produktas, jei būtų patikrintas pagal šių farmakopėjų straipsnius, atitiktų atitinkamos farmakopėjos kokybės reikalavimus atitinkamai vaisto formai.
Galutinio produkto bendrosios charakteristikos
57. Atliekant galutinio produkto tyrimus, visuomet turi būti atlikti ir tam tikri produkto bendrųjų charakteristikų tyrimai. Šie tyrimai turi apimti (kai reikia) vidutinių kiekių ir didžiausių nuokrypių kontrolę, mechaninius, fizikinius arba mikrobiologinius tyrimus, organoleptinių ir fizikinių charakteristikų (pvz., tankio, pH, lūžio rodiklio ir pan.) įvertinimą. Pareiškėjas kiekvienu konkrečiu atveju turi nurodyti kiekvienos charakteristikos etalonus ir leistinas nuokrypio ribas.
58. Turi būti labai tiksliai aprašytos tyrimų sąlygos, kai reikia – naudota įranga/prietaisai ir etalonai, jei jie neaprašyti Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje. Šis reikalavimas privalomas ir tais atvejais, kai metodai, nurodyti šiose farmakopėjose, nėra taikomi.
Veikliųjų medžiagų tapatybės nustatymas ir jų kiekybinis tyrimas
60. Veikliosios medžiagos tapatybė nustatoma ir jos kiekybinis tyrimas turi būti atliekamas su produkcijos serijai būdingu bandiniu arba atskirai analizuojant tam tikrą dozuočių kiekį.
Išskyrus atvejus, kai tai tinkamai pagrįsta kitaip, didžiausias leistinas galutinio produkto veikliosios medžiagos kiekio nuokrypis gamybos metu negali būti didesnis kaip ± 5%.
61. Remdamasis stabilumo tyrimais, gamintojas privalo pasiūlyti ir pagrįsti galutinio produkto veikliosios medžiagos kiekio didžiausias leistinas nuokrypio ribas iki numatyto tinkamumo vartoti laiko pabaigos.
62. Ypač sudėtingų mišinių, kuriuose yra daug įvairių veikliųjų medžiagų ar šių medžiagų kiekis yra mažas ir dėl to atlikti kiekvienos serijos tyrimą sudėtinga, išimtiniais atvejais, vienos arba kelių galutinio produkto veikliųjų medžiagų kiekybinės analizės, jei ji atliekama tarpiniais gamybos proceso etapais, gali nebūti. Tačiau apibūdinant šias konkrečias medžiagas nuolaida netaikoma. Šis supaprastintas būdas turi būti papildomas kiekybinio įvertinimo metodu, laiduojančiu vaistinio preparato atitikimą patvirtintoms specifikacijoms pateikus jį rinkai.
63. Biologiniai tyrimai in vivo arba in vitro yra privalomi, kai fizikiniais ir cheminiais metodais neįmanoma reikiamai įvertinti preparato kokybės. Tokiuose tyrimuose, jei įmanoma, turi būti naudojami medžiagų etalonai ir taikoma statistinė analizė, leidžianti nustatyti patikimumo ribas. Jei nėra galimybės atlikti tyrimus su galutiniu produktu, juos galima atlikti tarpiniu, tačiau kiek įmanoma vėlesniu gamybos proceso etapu.
64. Jei iš gamybos metodų aprašymo matyti, kad vaistinio preparato gamybai naudojamas veikliosios medžiagos didelis perviršis, galutinio produkto kontrolės tyrimų aprašyme turi būti nurodyti (kai reikia) medžiagos pokyčių cheminiai ir, jei būtina, toksikologiniai bei farmakologiniai tyrimai, bei apibūdinti galimi degradacijos produktai ir/arba jų kiekybiniai tyrimai.
Pagalbinių medžiagų tapatybės nustatymas ir kiekybinis tyrimas
66. Pasiūlytos dažiųjų medžiagų tapatybės nustatymo tyrimų procedūros turi leisti nustatyti, kad šios medžiagos yra įrašytos į sveikatos apsaugos ministro patvirtintą Dažiklių, kuriuos leidžiama naudoti vaistų gamyboje, sąrašą arba Europos Tarybos 1977 m. gruodžio12 d. direktyvos 78/25/EEB „Dėl valstybės narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistus, derinimo“ priedą.
67. Viršutinę ir apatinę leistiną normos ribą privaloma nustatyti konservantams, o viršutinę – visoms kitoms pagalbinėms medžiagoms, kurios gali turėti nepageidaujamą poveikį žmogaus organizmui. Viršutinę ir žemutinę normos ribą privaloma nustatyti tų pagalbinių medžiagų, kurios gali lemti veikliosios medžiagos bioprieinamumą, išskyrus atvejus, kai bioprieinamumas įrodomas kitais tyrimais.
Saugumo tyrimai
68. Be farmakotoksikologinių tyrimų rezultatų, pateiktų vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje, turi būti pateikta išsami informacija apie su gyvūnais atliktus preparato saugumo tyrimus, tokius kaip sterilumo, bakterijų endotoksinų, pirogeniškumo ir vietinės tolerancijos, tais atvejais, kai tokie tyrimai turi būti atlikti kaip įprasti norint patvirtinti preparato kokybę.
69. Jei neaprašyta Europos farmakopėjoje, o joje nesant – ES šalies narės farmakopėjoje, biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, kaip kontroliniai turi būti keliami priimtinumo kriterijai ir taikomos procedūros, paskelbtos kaip PSO rekomendacijos (Reikalavimai biologinėms medžiagoms).
70. Aprašant radiofarmacinius preparatus, turi būti nurodytas radionuklidų grynumas, radiocheminis grynumas ir specifinis aktyvumas. Radioaktyvumo nuokrypis nuo nurodytojo ant etiketės turi būti ne didesnis kaip ± 10%.
71. Aprašant generatorius, būtina pateikti išsamią informaciją apie pirminio ir antrinio radionuklidų tyrimą, generatorius-eliuatus – pirminių radionuklidų bei generatoriaus sistemos kitų komponentų tyrimus.
72. Aprašant radiofarmacinių preparatų komplektus, galutinio produkto specifikacijose turi būti pateikti produktų charakteristikų tyrimų, atliktų po to, kai jis buvo paženklintas kaip radioaktyvus, rezultatai. Taip pat turi būti aprašyti junginių, pažymėtų kaip radioaktyvūs, atitinkami radiocheminio bei radionuklidinio grynumo kontrolės tyrimai. Visos medžiagos, svarbios ženklinant produktą kaip radioaktyvų, turi būti identifikuotos ir kiekybiškai ištirtos.
Stabilumo tyrimai
73. Vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje pateiktoje informacijoje apie vaisto stabilumą turi būti pateikti 74–80 punktų duomenys.
74. Turi būti pateiktas tyrimo, kuriuo remiantis pareiškėjas nustatė preparato tinkamumo vartoti laiką, rekomenduojamas laikymo sąlygas ir specifikacijas baigiantis tinkamumo vartoti laikui, aprašas.
75. Jeigu galutiniame produkte gali susidaryti skilimo produktų, pareiškėjas privalo juos nurodyti, taip pat pateikti jų apibūdinimo metodus ir tyrimo procedūras.
76. Išvadose pateikiami tyrimų, pagrindžiančių numatomą tinkamumo vartoti laiką ir galutinio produkto specifikacijas baigiantis tinkamumo vartoti laikui, kai preparatas laikomas rekomenduojamomis sąlygomis, rezultatai.
78. Preparato ir talpyklės sąveikos tyrimo duomenys turi būti pateikiami, jei manoma, kad tokia sąveika galima, ypač injekcinių preparatų ar vidiniam vartojimui skirtų aerozolių.
79. Aprašant biologinius vaistinius preparatus, tokius kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, kai negalima atlikti galutinio produkto stabilumo tyrimų, gali būti pateikiami tarpinių, bet kiek galima vėlesniu gamybos etapu atliktų stabilumo tyrimų rezultatai. Papildomai turi būti pateiktas galutinio produkto stabilumo įvertinimas atliekant kitus antrinius tyrimus.
80. Aprašant radiofarmacinius preparatus, turi būti pateikiama informacija apie radionuklidų generatorių, radiofarmacinių preparatų komplektų ir preparatų, paženklintų kaip radioaktyūs, stabilumą. Preparatų, kurie pateikiami daugkartinių dozių flakonuose, turi būti nurodytas stabilumas jų vartojimo metu.
IV. TOKSIKOLOGINIAI IR FARMAKOLOGINIAI TYRIMAI
Bendrieji reikalavimai
81. Dokumentacija apie vaistinio preparato toksikologinius ir farmakologinius tyrimus turi būti pateikiama laikantis šia dalimi nustatytų reikalavimų.
Vaistinio preparato saugumo tyrimai turi būti atlikti laikantis sveikatos apsaugos ministro patvirtintų Geros laboratorinės praktikos taisyklių bei Europos Tarybos direktyvų 87/18/EEB ir 88/320/EEB reikalavimų.
82. Toksikologiniais ir farmakologiniais tyrimais turi būti atskleista:
82.1. potencialus preparato toksiškumas, visi pavojingi ar kiti nepageidaujami toksiniai poveikiai, kurie gali atsirasti žmogui jį vartojant kaip rekomenduojama; visa tai turėtų būti įvertinama atsižvelgiant į konkrečią patologinę būklę;
82.2. farmakologinės preparato savybės, tiek kokybiniu, tiek kiekybiniu aspektu jas siejant su numatomu taikymu žmogui. Tyrimų rezultatai turi būti patikimi ir bendrai taikytini. Kai reikia, planuojant eksperimentinius metodus ir vertinant gautus rezultatus, turi būti taikomos matematinės ir statistinės procedūros. Be to, būtina, kad gydytojui praktikui būtų pateikiama informacija apie preparato gydomąjį poveikį.
83. Jei vaistinį preparatą planuojama vartoti vietiškai, turi būti ištirta jo sisteminė rezorbcija, atsižvelgiant į tai, kad preparatas gali būti vartojamas ant pažeistos odos, ir galima rezorbcija per kitus paviršius. Tik tuomet, jei įrodoma, kad sisteminė rezorbcija nedidelė, kartotų dozių sisteminio toksiškumo, toksiškumo vaisiui ir poveikio reprodukcinei funkcijai tyrimo galima neatlikti.
84. Tačiau jei sisteminė rezorbcija pastebima terapinio eksperimento metu, toksiškumo tyrimai turi būti atlikti su gyvūnais, jei reikia, įvertintas ir toksiškumas vaisiui.
85. Visais atvejais, kai vaistai vartojami pakartotinai, ypač atidžiai turi būti atlikti vietinės tolerancijos tyrimai, apimantys ir histologinius; turi būti įvertinta sensibilizacijos ir kancerogeniškumo 115–117 punktuose nurodytais atvejais galimybė.
86. Biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, šioje dalyje nurodyti reikalavimai toksikologiniams ir farmakologiniams tyrimams gali būti pritaikyti kiekvienam atskirai. Pareiškėjas turi pagrįsti tokių tyrimų programą.
87. Parenkant tyrimų programą būtina atsižvelgti į šiuos dalykus:
87.1. visi tyrimai, kurių metu reikia pakartotinai vartoti preparatą, turi būti planuojami atsižvelgiant į galimą antikūnų gamybos indukciją ir interferenciją;
87.2. turi būti nustatytas reprodukcinės funkcijos, gemalo/vaisiaus ir perinatalinio toksiškumo, mutageninio ir kancerogeninio poveikio ištyrimas. Jei manoma, kad minėto poveikio priežastis ne veikliosios medžiagos, bet kitos sudedamosios medžiagos, tokį tyrimą galima pakeisti šių medžiagų pašalinimo patvirtinimu (validacija).
88. Pripažįstama, kad radiofarmacinių preparatų toksiškumas gali priklausyti nuo spinduliuotės dozės. Diagnostikoje – tai nepageidaujama radiofarmacinių preparatų vartojimo pasekmė, terapijoje – pageidaujama savybė. Todėl vertinant radiofarmacinių preparatų saugumą ir efektyvumą, turi būti atsižvelgiama į reikalavimus vaistiniams preparatams ir radiacinės dozimetrijos aspektus. Organo/audinio ekspozicija spinduliuotei turi būti dokumentuojama. Absorbuotos spinduliuotės dozės dydis apskaičiuojamas pagal tiksliai nustatytą, tarptautiniu mastu pripažintą sistemą, atsižvelgiant į konkretų vartojimo būdą.
89. Turi būti ištirta pagalbinių medžiagų, pirmą kartą vartojamų vaistų gamyboje, toksikologija ir farmakokinetika.
Ūminio toksiškumo tyrimai
92. Ūminio toksiškumo tyrimas yra kokybinis ir kiekybinis toksinių reakcijų, kurių gali kilti dėl veikliosios medžiagos ar medžiagų, esančių vaistiniame preparate, vienos dozės, kurioje šios medžiagos yra proporcingai tiek pat ir tokio paties fizikinio ir cheminio būvio, kaip konkrečiame preparate, įvertinimas.
93. Ūminio toksiškumo tyrimas turi būti atliktas su dviem arba keliomis žinomos veislės žinduolių rūšimis, išskyrus atvejus, kai pagrįstas tyrimo atlikimas su vienos rūšies žinduoliais. Paprastai turi būti išbandyti ne mažiau kaip du skirtingi vartojimo būdai, vienas – toks pat arba panašus į planuojamą žmonėms, kitas – laiduojantis sisteminio medžiagos poveikio įvertinimą.
94. Tyrimo metu turi būti fiksuojami pastebėti požymiai, taip pat ir vietinės reakcijos. Laiką, per kurį tiriamieji gyvūnai bus stebimi ir kurio pakaktų audinių bei organų pažeidimams arba išgijimui atskleisti, gyvūnams nesukeliant ilgų kančių, turi nustatyti tyrėjas. Paprastai tai būna 14 dienų laikotarpis, tačiau jis negali būti trumpesnis kaip septynios dienos.
95. Stebėjimo metu nugaišusiems bei visiems iki stebėjimo pabaigos išgyvenusiems gyvūnams turėtų būti atlikta autopsija. Turėtų būti histopatologiškai ištirti visi organai, kuriuose skrodimo metu aptikta makroskopinių pokyčių. Atliekant tyrimą su gyvūnais, turi būti siekiama visos įmanomos informacijos.
96. Vienos dozės toksiškumo tyrimai turėtų būti atlikti taip, kad atsiskleistų ūminio toksiškumo požymiai ir kiek įmanoma detaliai nustatytos nugaišimo priežastys. Atliekant tyrimus su tinkamomis gyvūnų rūšimis, turėtų būti nustatyta apytikrė mirtina dozė ir išsiaiškinta dėl poveikio priklausomybės nuo dozės. Nustatant šiuos duomenis itin didelio tikslumo nereikalaujama.
97. Atliekant tyrimus galima sužinoti apie galimą ūminio perdozavimo poveikį žmogui. Tai gali praversti planuojant pakartotinių dozių toksiškumo tyrimus su tinkamomis gyvūnų rūšimis.
Kartotinio toksiškumo tyrimai
99. Pakartotinių dozių toksiškumo tyrimai skirti visiems fiziologiniams ir/arba patologiniams anatominiams pokyčiams, kuriuos gali sukelti pakartotinai vartojama tiriamoji veiklioji medžiaga arba tiriamųjų veikliųjų medžiagų derinys, atskleisti bei nustatyti, kaip šie pokyčiai susiję su dozavimu.
100. Pageidautina, kad būtų atlikti du tyrimai: vienas trumpalaikis, trunkantis nuo dviejų iki keturių savaičių, kitas – ilgalaikis. Nustatant pastarojo trukmę turi būti atsižvelgiama į klinikinio vartojimo sąlygas. Jo tikslas – eksperimentiniu būdu nustatyti preparato netoksiškų dozių diapazoną Jis paprastai turi trukti nuo trijų iki šešių mėnesių.
101. Su vaistiniais preparatais, skiriamais žmonėms tik vieną kartą, turi būti atliekamas tik vienas tyrimas, trunkantis nuo dviejų iki keturių savaičių.
102. Tačiau jei tyrėjas, atsižvelgdamas į žmonėms pasiūlytąją vartojimo trukmę, mano, kad tyrimą reikia tęsti trumpiau ar ilgiau, jis privalo tokį sprendimą pagrįsti.
104. Pakartotinių dozių toksiškumo tyrimai turi būti atlikti su dviejų rūšių žinduoliais, viena iš jų turi būti negraužikai. Parenkant preparato vartojimo būdą, turi būti atsižvelgiama į siekiamą terapinį vartojimą ir sisteminės rezorbcijos galimybes. Dozavimo būdas ir dažnis turi būti aiškiai įvardyti.
105. Didžiausia dozė turėtų būti parinkta taip, kad išryškėtų pavojingas poveikis. Skiriant mažesnes dozes bus galima nustatyti, kaip gyvūnai toleruoja preparatą.
106. Visais galimais atvejais ir atliekant eksperimentus su smulkiais graužikais, eksperimento planas ir kontrolės procedūros privalo atitikti sprendžiamos problemos mastą bei leisti nustatyti pradines lyginimo ribas.
107. Toksinio poveikio vertinimas turi būti grindžiamas elgesio bei augimo stebėjimu, hematologiniais ir biocheminiais tyrimais, ypač tais, kurie susiję su išskyrimo mechanizmu, taip pat autopsijos išvadomis bei pridėtais histologiniais duomenimis. Kiekvienos grupės tyrimų parinkimas ir apimtis priklauso nuo tyrimui naudojamų gyvūnų rūšies ir to laikotarpio mokslo pasiekimų.
108. Kai tiriami nauji žinomų medžiagų, jau ištirtų pagal šiuos reikalavimus, deriniai ir, išskyrus atvejus, kai ūminio ir poūmio toksiškumo tyrimais nustatytas toksinio poveikio sustiprėjimas arba naujas toksinis poveikis, tyrėjas gali ilgalaikius tyrimus tinkamai pakeisti, nurodydamas tokių pakeitimų priežastis.
Reprodukcinės funkcijos tyrimas
Toksiškumas gemalui/vaisiui ir perinatalinis toksiškumas
110. Šis tyrimas apima toksinio ir ypač teratogeninio poveikio nustatymą skiriant tiriamąjį vaistinį preparatą nėščiai patelei. Nors šių tyrimų rezultatai tik iš dalies taikytini žmonėms, yra manoma, kad jie suteikia svarbios informacijos tais atvejais, kai nustatomas preparato poveikis, toks kaip rezorbcija ir kitokios anomalijos.
111. Tokių tyrimų neatlikimas dėl tos priežasties, kad vaistinio preparato nevartos gimdyti galinčios moterys, arba dėl kitų priežasčių, turi būti tinkamai pagrįstas.
112. Toksiškumo gemalui/vaisiui tyrimai paprastai turi būti atliekami su dviejų rūšių žinduoliais, viena iš jų turėtų būti negraužikai. Perinataliniai ir pogimdyminiai tyrimai turi būti atliekami bent su vienos rūšies gyvūnais. Jei žinoma, kad vaistinio preparato metabolizmas tam tikros rūšies gyvūno organizme yra panašus į metabolizmą žmogaus organizme, pageidautina į tyrimą įtraukti tą rūšį. Taip pat pageidautina, kad viena rūšis būtų ta pati, kuri naudota atliekant pakartotinių dozių toksiškumo tyrimus.
Mutageninio poveikio tyrimas
114. Mutageninio poveikio tyrimo tikslas – atskleisti genetinius pokyčius, kuriuos medžiaga gali sukelti organizme arba ląstelėse ir dėl kurių palikuonys paveldėjimo būdu ir visam laikui gali tapti kitokiais negu jų pirmtakai. Tokį tyrimą privaloma atlikti su visomis naujomis medžiagomis.
Gautų duomenų kiekis ir rūšys bei jų vertinimo kriterijai turi priklausyti nuo laikotarpio, kai pateikiama paraiška, mokslo pasiekimų.
Kancerogeninio poveikio tyrimas
115. Tyrimai, reikalingi kancerogeniniam poveikiui atskleisti, paprastai turi būti atliekami su:
115.1. medžiagomis, cheminiu požiūriu analogiškomis žinomiems kancerogeniniams arba ko-kancerogeniniams junginiams;
116. Tokius tyrimus gali būti reikalaujama atlikti su medžiagomis, dedamomis į vaistinius preparatus, kurie gali būti reguliariai vartojami ilgesnį paciento gyvenimo laikotarpį.
Farmakodinamika
118. Farmakodinamika apima pokyčius, kuriuos vaistinis preparatas sukelia fiziologinių sistemų funkcijose, nepaisant to, ar tos funkcijos yra natūralios, ar pakeistos eksperimento būdu.
120. Pirmiausia, tinkamai turi būti aprašomas poveikis, kuriuo pagrįstas rekomenduojamas preparato taikymas gydymui. Rezultatai turi būti pateikiami kiekybiškai, pavyzdžiui, naudojant efekto priklausomybės nuo dozės kreives, efekto priklausomybės nuo laiko kreives ir pan., o kur įmanoma, palyginant su medžiaga, kurios veiklumas žinomas. Jeigu teigiama, kad medžiaga yra didesnės terapinės galios, turi būti parodytas statistiškai reikšmingas skirtumas.
121. Antra, tyrėjas turi pateikti bendrą farmakologinį medžiagos apibūdinimą, ypatingai dėmesį atkreipiant į nepageidaujamą poveikį. Turėtų būti įvertintos pagrindinės fiziologinių sistemų funkcijos. Šis tyrimas turi būti gerokai išsamesnis, jei dozės, galinčios sukelti nepageidaujamą poveikį, yra labai panašios į suteikiančias pageidaujamą poveikį, dėl kurio ta medžiaga ir yra siūloma.
122. Eksperimentiniai metodai, išskyrus tuos atvejus, kai taikomos standartinės procedūros, turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima vėl pakartoti, o tyrėjas privalo juos patvirtinti (atlikti validaciją). Tyrimų rezultatai turi būti pateikiami aiškiai ir, kai tai svarbu, nurodoma jų statistinė svarba.
123. Turi būti įvertinti visi kiekybiniai poveikio pokyčiai, atsirandantys dėl pakartotinio tos medžiagos vartojimo, nebent pateikiama svarių argumentų, kad tokie tyrimai nebūtini.
124. Veikliųjų medžiagų derinių tyrimus gali paskatinti farmakologinės arba terapinio poveikio prielaidos. Pirmuoju atveju, derinio terapinė vertė turi būti įrodyta farmakodinaminiu tyrimu. Antruoju atveju, kai derinio mokslinio pagrindimo ieškoma terapinio eksperimento būdu, tyrimais turi būti nustatyta, ar siekiamą šio derinio poveikį galima pademonstruoti naudojant gyvūnus, taip pat turi būti įvertinta bent svarba visų papildomų poveikių. Jei į derinio sudėtį įeina nauja veiklioji medžiaga, prieš tai turi būti atliktas išsamus jos tyrimas.
Farmakokinetika
125. Farmakokinetika reiškia veikliosios medžiagos likimo organizme tyrinėjimą, kuris apima medžiagos rezorbcijos, pasiskirstymo, biotransformacijos ir išskyrimo įvertinimą.
126. Šios atskiros fazės gali būti vertinamos taikant tiek fizikinius, cheminius, tiek ir biologinius metodus ir betarpiškai stebint pačios medžiagos farmakodinaminį poveikį.
127. Informacija apie pasiskirstymą ir išskyrimą (biotransformaciją ir eliminaciją) privaloma visais atvejais, jei tokie duomenys yra būtini norint nustatyti dozavimą žmogui, taip pat chemoterapinių medžiagų (antibiotikų ir pan.) ir medžiagų, kurių vartojimas priklauso ne nuo jų farmakodinaminio poveikio (pvz., daugelio diagnostinių medžiagų ir pan.), atveju.
Vietinis toleravimas
130. Vietinio toleravimo tyrimų tikslas – nustatyti, ar vaistiniai preparatai (veikliosios ir pagalbinės medžiagos) toleruojami tų kūno vietų, kurios gali liestis su vaistiniu preparatu, kai jis bus vartojamas klinikinėje praktikoje. Tyrimo strategija turi būti tokia, kad visas mechaninis vartojamo preparato poveikis arba fizikinis ir cheminis preparato poveikis galėtų būti atskiriami nuo toksikologinio arba farmakodinaminio.
Pripažintas medicininis vartojimas
131. Kai vadovaujantis sveikatos apsaugos ministro patvirtintų Bendrųjų registravimo taisyklių 18.2 punktu siekiama įrodyti, kad vaistinio preparato sudedamųjų dalių medicininis vartojimas yra pripažintas ir saugumas priimtinas, turi būti laikomasi šių specialiųjų taisyklių:
131.1. kriterijai, į kuriuos reikia atsižvelgti, nustatant, ar vaistinių preparatų sudedamosios medžiagos priskirtinos „pripažinto medicininio vartojimo“ kategorijai, yra šie: medžiagos vartojimo laikotarpis, kiekybiniai medžiagos vartojimo aspektai, mokslinis šios medžiagos vartojimo suinteresuotumas, sprendžiant pagal mokslinę literatūrą, ir mokslinių įvertinimų darna. Nors, priskiriant atskiras medžiagas „pripažinto medicininio vartojimo“ kategorijai, jų vartojimo laikotarpiai gali skirtis, bet kuriuo atveju šis laikotarpis neturi būti trumpesnis kaip dešimt metų nuo pirmo sistemingo ir dokumentuoto tos medžiagos, kaip vaistinio preparato, vartojimo pradžios;
131.2. pareiškėjo pateikta dokumentacija turėtų aprėpti visus saugumo įvertinimo aspektus, pateikiant atitinkamos literatūros apžvalgą arba nuorodas į ją, atsižvelgiant į atliktus tyrimus prieš pateikiant vaistinį preparatą į rinką ir vėliau, ir į mokslinę literatūrą apie vartojimo patirtį remiantis atliktais epidemiologiniais, ir ypač palyginamaisiais epidemiologiniais, tyrimais. Turėtų būti pateikiama visa, tiek palanki, tiek ir nepalanki, informacija;
131.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas į bet kokios informacijos trūkumą ir būtina pagrįsti, kodėl neatlikus kai kurių tyrimų galima pripažinti pateiktus saugumo įrodymus;
131.4. eksperto išvadose turi būti paaiškinta, kuo svarbūs pateikti duomenys apie preparatą, kuris skiriasi nuo registruojamo preparato. Turi būti nuspręsta, ar ištirtąjį preparatą, nepaisant esamų skirtumų, galima laikyti panašiu į preparatą, kuriam bus išduotas registravimo liudijimas;
V. KLINIKINĖ DOKUMENTACIJA
132. Klinikinė dokumentacija, pridedama prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą, turi būti pateikiama laikantis šios dalies reikalavimų.
133. Klinikinis tyrimas – tai bet koks sisteminis vaistinių preparatų taikymo žmonėms: pacientams ar savanoriams tyrimas, kurio tikslas atskleisti arba patvirtinti tiriamųjų preparatų poveikį ir/arba nustatyti bet kokias nepageidaujamas reakcijas į tiriamuosius preparatus, ir/arba ištirti jų rezorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išskyrimą, siekiant patvirtinti preparatų efektyvumą ir saugumą.
134. Vertinant paraišką įregistruoti vaistinį preparatą, turi būti remiamasi klinikiniais tyrimais, įskaitant klinikinius farmakologinius tyrimus, skirtus preparato efektyvumui ir saugumui normaliomis vartojimo sąlygomis nustatyti, atsižvelgiant į terapines indikacijas žmonėms. Terapiniai privalumai turi būti didesni už galimą riziką.
Bendrieji reikalavimai
135. Klinikinė informacija turi būti tokia išsami, kad nekiltų abejonių pagrįstam ir moksliškai pripažįstamam sprendimui, kad vaistinis preparatas atitinka registravimo kriterijus, priimti. Svarbiausia, kad būtų pateikti visi: tiek palankūs, tiek ir nepalankūs, klinikinių tyrimų rezultatai.
136. Prieš klinikinius tyrimus visuomet turi būti atlikti atitinkami farmakologiniai ir toksikologiniai tyrimai su gyvūnais pagal IV dalies „Toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai“ reikalavimus. Tyrėjas privalo susipažinti su farmakologinių ir toksikologinių tyrimų išvadomis, o tam pareiškėjas klinikiniam tyrimui turi pateikti bent tyrėjo brošiūrą, kurioje būtų visa svarbi iki klinikinio tyrimo sukaupta informacija, apimanti cheminius, farmacinius ir biologinius duomenis, toksikologinius, farmakokinetinius ir farmakodinaminius gyvūnų tyrimų duomenis, taip pat ankstesnių klinikinių tyrimų rezultatus ir atitinkamus duomenis, pagrindžiančius pasiūlyto tyrimo pobūdį, mastą ir trukmę; Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai pareikalavus, turi būti pateikiamos išsamios farmakologinės ir toksikologinės ataskaitos. Prieš pradedant žmogaus ar gyvūninės kilmės medžiagų klinikinį tyrimą, turi būti panaudotos visos galimos priemonės užkratams išvengti.
Tyrimų atlikimas
137. Visos klinikinių tyrimų fazės, tarp jų ir bioprieinamumo bei bioekvivalentiškumo tyrimai, turi būti suplanuoti, įvykdyti ir pateikta ataskaita pagal geros klinikinės praktikos taisykles.
138. Visi klinikiniai tyrimai turi būti atlikti laikantis etikos principų, kurie nurodyti naujausioje Helsinkio Deklaracijos redakcijoje. Iš esmės turi būti gauti ir dokumentuoti visų informuotų asmenų laisva valia duoti sutikimai.
139. Tyrimo protokolas (taip pat ir statistinis planas), techninės sąlygos ir dokumentacija turi būti pateikti tyrimo užsakovo ir/arba tyrėjo atitinkamo etikos komiteto nuomonei gauti. Tyrimas negali būti pradėtas, kol raštu negauta šio komiteto nuomonė.
140. Turi būti pateiktos iš anksto nustatytos, sistemingai aprašytos klinikinių tyrimų organizavimo, atlikimo, duomenų rinkimo, dokumentavimo ir tvirtinimo procedūros.
141. Už radiofarmacinių preparatų klinikinių tyrimų atlikimą turi atsakyti medicinos gydytojai, kuriems leista taikyti radionuklidus sveikatos priežiūros tikslais.
142. Vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas turi pasirūpinti dokumentų kaupimu archyve:
142.1. tyrėjas turi pasirūpinti, kad paciento tapatybės kodas būtų saugomas ne trumpiau kaip 15 metų po to, kai tyrimas baigtas arba nutrauktas;
142.2. pacientų bylos ir kiti šaltiniai turi būti saugomi ilgiausią stacionarinės sveikatos priežiūros įstaigos arba kitos institucijos leistiną laikotarpį;
142.3. tyrimo užsakovas arba kitas duomenų savininkas turi saugoti visą kitą dokumentaciją, susijusią su tyrimu tol, kol galioja preparato registravimo liudijimas. Saugomai dokumentacijai priskiriami:
142.3.1. protokolas, taip pat ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, kartu su tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygomis, išsami informacija apie tiriamąjį preparatą, vartotą palyginamąjį vaistinį preparatą ir/arba placebą,
144. Visi duomenys ir dokumentai turi būti pateikiami, kai jų paprašo tokią teisę turinti institucija.
145. Išsami informacija apie kiekvieną klinikinį tyrimą turi būti pateikiama Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai:
145.1. tyrimo protokolas, kuriame turi būti ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, taip pat tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygos bei išsami informacija apie tiriamąjį vaistinį preparatą;
145.3. tyrėjų sąrašas, kiekvieno tyrėjo vardas, pavardė, adresas, pareigos, kvalifikacija, pareigos atliekant klinikinį tyrimą ir valstybė, kurioje buvo atliktas tyrimas bei surinkta informacija apie kiekvieną pacientą individualiai, taip pat užpildytos kiekvieno tiriamojo duomenų anketos formos;
146. Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai sutikus, pareiškėjas gali dalies 145 punkte nurodytos informacijos neįtraukti. Tačiau ši informacija turi būti nedelsiant pateikiama, jos paprašius.
147. Kiekvieno tyrimo klinikiniai stebėjimai turi būti apibendrinami, nurodant:
147.4. jei kontroliniai tyrimai buvo atlikti laikantis anksčiau nurodytų sąlygų, ar kontrolinė grupė:
147.6. išsamią informaciją apie pacientus, kurie galėjo priklausyti didesnės rizikos grupei, pvz., senyvo amžiaus žmonės, vaikai, nėščios moterys arba moterys menstruacijų metu, arba kurių fiziologinei arba patologinei būklei įvertinti reikia specialaus tyrimo;
147.7. efektyvumo parametrus ar jo vertinimo kriterijus bei pagal šiuos parametrus gautus rezultatus;
148. Tyrimo išvadose tyrėjas turi pateikti savo nuomonę apie preparato saugumą normaliomis vartojimo sąlygomis, jo toleravimą, efektyvumą bei visą naudingą informaciją, susijusią su indikacijomis ir kontraindikacijomis, dozavimu ir vidutine gydymo trukme, taip pat ir visas specialiąsias atsargumo priemones, kurių turi būti imamasi gydymo metu, bei klinikinius perdozavimo simptomus. Pateikdamas daugiacentrio tyrimo rezultatus, pagrindinis tyrėjas savo išvadose turi pateikti nuomonę apie tiriamojo vaistinio preparato saugumą ir efektyvumą visų centrų vardu.
149. Be to, tyrėjas visada turi pateikti savo pastabas apie:
149.1. bet kokius pripratimo ir polinkio vartoti preparatą požymius arba sunkumus, siekiant atpratinti pacientus nuo vaistinio preparato;
150. Išsami informacija apie naują vaistinių medžiagų derinį turi atitikti reikalaujamą apibūdinant naujus vaistinius preparatus. Privalu įrodyti, kad derinys saugus ir efektyvus.
151. Neįtraukus visų duomenų arba jų dalies, privalu paaiškinti kodėl. Tyrimų metu gavus netikėtų duomenų, turi būti atliekami papildomi ir peržiūrimi atlikti ikiklinikiniai toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai.
Jei vaistinis preparatas yra skirtas vartoti ilgą laiką, turi būti pateikiama išsami informacija apie bet kokius farmakologinio poveikio pakitimus po pakartotinio vartojimo, taip pat ir nustatytą ilgalaikį dozavimą.
Klinikinė farmakologija
152. Aprašant farmakodinaminį vaistinio preparato poveikį, turi būti nurodyta:
152.1. farmakodinaminis poveikis, susijęs su efektyvumu, kuris atskleidžiamas:
153. Aprašant vaistinio preparato farmakokinetiką, turi būti nurodyta:
154. Sąveikos aprašomos:
154.1. jei vaistinis preparatas paprastai vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, turi būti pateikiama išsami informacija apie bendro vartojimo tyrimus, atliktus siekiant nustatyti galimus farmakologinio poveikio pokyčius;
154.2. turėtų būti aprašyta ir aptarta farmakodinaminė/farmakokinetinė vaistų sąveika, ypač klinikinė sąveikos svarba, bei tokių duomenų įtraukimas į vaistinio preparato charakteristikų santraukoje pateikiamą informaciją apie vaistų sąveikas, jei:
154.2.1. yra nustatyta medžiagos ir kitų medicininių preparatų arba medžiagų, tokių kaip alkoholis, kofeinas, tabakas arba nikotinas, kurie gali būti vartojami vienu metu, farmakodinaminė/farmakokinetinė sąveika, arba
Bioprieinamumas/ bioekvivalentiškumas
155. Bioprieinamumas turi būti įvertinamas visais atvejais, kai tai būtina, pvz., kai gydomosios dozės artimos toksinėms dozėms arba jei anksčiau atliekant tyrimus buvo nustatyta nukrypimų, tokių kaip kintanti rezorbcija, kurie gali turėti įtakos farmakodinaminiam poveikiui.
Klinikinis efektyvumas ir saugumas
157. Klinikiniai tyrimai turi būti atliekami kaip kontroliuojamieji ir, jei įmanoma, atsitiktinės atrankos būdu; bet koks kitas būdas turi būti pagrįstas. Kontrolinių grupių gydymas atskirais atvejais gali skirtis, be to, jis priklauso ir nuo etinių nuostatų. Todėl kai kuriais atvejais labiau tiktų palyginti naujo vaistinio preparato efektyvumą su pripažinto, įrodytos gydomosios vertės vaistinio preparato efektyvumu, negu tiriamąjį preparatą lyginti su placebu.
Kiek įmanoma, ypač atliekant tuos tyrimus, kai preparato poveikio negalima objektyviai nustatyti, turi būti imamasi priemonių, įskaitant atsitiktinės atrankos ir akluosius metodus, kad būtų išvengta subjektyvumo.
158. Tyrimo protokole turi būti išsamus taikytų statistinių metodų aprašas, pacientų skaičius ir jų įtraukimo į tyrimą pagrindimas (taip pat ir tyrimo galios apskaičiavimas), statistinės svarbos laipsnio ir statistinio matavimo vienetų aprašai. Priemonės, kurių imtasi siekiant išvengti subjektyvumo, ypač atsitiktinės atrankos metodai, turi būti dokumentuoti. Vien to, kad į tyrimą įtraukta daug asmenų, nepakanka, kad tyrimas būtų laikomas tinkamai kontroliuojamu.
159. Klinikiniai tvirtinimai dėl vaistinių preparatų efektyvumo arba saugumo normaliomis vartojimo sąlygomis, kurie nėra moksliškai pagrįsti, negali būti priimami kaip tinkami įrodymai.
160. Duomenų apie vaistinių preparatų efektyvumą ir saugumą vertė normaliomis vartojimo sąlygomis labai padidėtų, jei tokių duomenų būtų gaunama iš kelių kompetentingų nepriklausomai dirbančių tyrėjų.
161. Tiriant vakcinas ir serumus labai svarbi tiriamųjų imuninė būklė ir amžius bei vietos epidemiologija, todėl tyrimo metu jie turi būti nuolat stebimi ir išsamiai aprašomi.
Tiriant gyvas susilpnintas vakcinas, klinikiniai tyrimai turi būti planuojami taip, kad būtų įmanoma nustatyti galimą imunizuojamojo agento perdavimą iš skiepyto asmens neskiepytiems asmenims. Jei perdavimas įmanomas, turi būti įvertintas genotipinis ir fenotipinis imunizuojamojo agento stabilumas.
Skiriant vakcinas ir alergenus, į vėlesnius tyrimus, atliekamus po klinikinio tyrimo, turi būti įtraukiami atitinkami imunologiniai testai, o jei reikia, ir antikūnų nustatymas.
162. Eksperto išvadose turi būti aptartas atskirų tyrimų tinkamumas, įvertinant jų metu taikytų metodų saugumą ir pagrįstumą.
163. Visi nepageidaujami reiškiniai, taip pat ir nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai turi būti pateikiami individualiai ir aptariami. Ypač:
164. Kritinis santykinio saugumo įvertinimas, atsižvelgiant į nepageidaujamą poveikį, siejant jas su:
Paraiškos dokumentacija ypatingomis aplinkybėmis
166. Jei pareiškėjas dėl tam tikrų terapinių indikacijų sugeba paaiškinti, kad negali pateikti išsamių duomenų apie vaistinio preparato efektyvumą ir saugumą normaliomis vartojimo sąlygomis, kadangi indikacijos, dėl kurių planuojama skirti preparatą, pasitaiko taip retai, kad paraiškos teikėjas pagrįstai negali gauti išsamių įrodymų, arba mokslo pasiekimai išsamiai informacijai gauti per menki, arba tokios informacijos rinkimas prieštarautų bendrai priimtiems medicinos etikos principams, registravimo liudijimą galima išduoti tokiomis sąlygomis:
166.1. pareiškėjas užbaigia nustatytą tyrimų programą per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos nustatytą laiką ir šių tyrimų duomenys turi sudaryti naudos ir rizikos pakartotinio įvertinimo pagrindą;
166.2. vaistinis preparatas išduodamas tik pagal receptą ir tam tikrais atvejais gali būti vartojamas tik esant griežtai paciento sveikatos priežiūrai, jei galima – stacionare, o skiriant radiofarmacinius preparatus – įgalioto asmens priežiūroje;
Patirtis, pateikus vaistinį preparatą į rinką
167. Jei vaistinis preparatas registruotas kitose šalyse, turi būti pateikiama informacija apie šio vaistinio preparato ir vaistinių preparatų, turinčių tos pačios veikliosios medžiagos ar medžiagų, sukeltą nepageidaujamą poveikį, jei įmanoma, susiejant jį su vaistinių preparatų suvartojimo apimtimis. Turi būti pateikti duomenys, svarbūs vaistinių preparatų saugumui įvertinti, iš viso pasaulio.
Šiuo atveju nepageidaujama reakcija į vaistą – tai tokia žalinga ir nepalanki organizmo reakcija, kuri pasireiškia žmogui vartojant įprastas vaistinio preparato dozes profilaktiškai, diagnozei nustatyti arba ligai gydyti, arba fiziologinei funkcijai paveikti.
168. Jei vakcinos registruotos kitose šalyse, turi būti pateikti duomenys apie skiepytų asmenų stebėseną, jei jos turima, kad būtų galima įvertinti konkrečios ligos paplitimą skiepytų ir neskiepytų asmenų tarpe.
Pripažintas medicininis vartojimas
170. Kai vaistinio preparato sudedamųjų medžiagų vartojimas yra praktiškai įteisintas ir efektyvumas pripažintas, turi būti laikomasi šių specialių reikalavimų:
170.1. kriterijai, į kuriuos reikia atsižvelgti nustatant, ar vaistinių preparatų sudedamosios dalys priskirtinos „pripažinto medicininio vartojimo“ kategorijai, yra šie: medžiagos vartojimo laikotarpis, kiekybiniai medžiagos vartojimo aspektai, medžiagos vartojimo mokslinis suinteresuotumas, atsispindintis mokslinėje literatūroje, ir mokslinių įvertinimų darna. Nors šiai kategorijai priskiriant atskiras medžiagas, jų vartojimo laikotarpis gali skirtis, tačiau bet kuriuo atveju šis laikotarpis neturi būti trumpesnis kaip dešimt metų nuo pirmo sistemingo ir dokumentuoto tos medžiagos kaip vaistinio preparato vartojimo pradžios;
170.2. pareiškėjo pateikta dokumentacija turėtų aprėpti visus efektyvumo įvertinimo aspektus, į ją turi būti įtraukta atitinkamos literatūros apžvalga arba pateiktos nuorodos į ją, atsižvelgiant į atliktus tyrimus prieš pateikiant vaistinį preparatą į rinką ir po to, ir į mokslinę literatūrą apie vartojimo patirtį remiantis atliktais epidemiologiniais, ir ypač palyginamaisiais epidemiologiniais, tyrimais. Turėtų būti pateikta visa – palanki ir nepalanki informacija;
170.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas į bet kokios informacijos trūkumą ir būtina pagrįsti, kodėl neatlikus kai kurių tyrimų galima pripažinti efektyvumo įrodymus;
170.4. eksperto išvadose turi būti paaiškinta, kuo svarbūs pateikti duomenys apie preparatą, kuris skiriasi nuo registruojamo. Turi būti nuspręsta, ar ištirtąjį preparatą, nepaisant skirtumų, galima laikyti panašiu į preparatą, kuriam bus išduotas registravimo liudijimas;