LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS
Į S A K Y M A S
DĖL SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 2001 M. GRUODŽIO 22 D. ĮSAKYMO NR. 669 „DĖL BENDRŲJŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO TAISYKLIŲ PATVIRTINIMO“ PAKEITIMO
2004 m. gegužės 24 d. Nr. V-383
Vilnius
Derindamas vaistinių preparatų registravimo reikalavimus su Komisijos direktyvos 2003/63/EB, priimtos 2003 m. birželio 25 d. ir papildančios Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, susijusio su žmonėms skirtais vaistais, nuostatomis:
1. Pakeičiu:
1.1. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 „Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo“ (Žin., 2002, Nr. 8-297, Nr. 77-3304; 2003, Nr. 19-836, Nr. 64-2919) 2.2 punktą ir išdėstau jį taip:
„2.2. taisyklių 18 punktas įsigalioja nuo 2003 m. kovo 1 d.; 14 punkte nurodyto 6 priedo reikalavimai – nuo 2004 m. rugsėjo 1 d., o registravimo dokumentams, teikiamiems pakartotinei savitarpio pripažinimo procedūrai (kai pirmoji savitarpio pripažinimo procedūra pradėta iki 2003 m. liepos 1 d.) – nuo 2005 m. gegužės 1 d.“;
1.2. įsakymu patvirtintas Bendrąsias vaistinių preparatų registravimo taisykles:
1.2.1. taisyklių tekste vietoj žodžių „pirminė pakuotė“ įrašau žodžius „vidinė pakuotė“, vietoj žodžių „antrinė pakuotė“ – žodžius „išorinė pakuotė“;
1.2.2. 6 punktą papildau antra pastraipa ir ją išdėstau taip:
1.2.3. 14 punktą išdėstau taip:
1.2.4. 16.10.2 punktą išdėstau taip:
1.2.6. 23 punktą išdėstau taip:
„23. Vaistinio preparato charakteristikų santraukoje nurodoma (toliau nurodyta tvarka):
23.4. klinikinė informacija:
23.5. farmakologinės savybės:
23.6. farmacinė informacija:
23.6.3. tinkamumo laikas, jei reikia, – praskiedus vaistinį preparatą ar po pirmojo pakuotės atidarymo,
1.2.7. 24 punktą išdėstau taip:
„24. Tarnyba priima paraišką įregistruoti vaistinį preparatą, kai pateikiami visi reikiami dokumentai ir sumokamas nustatytas mokestis. Į šį mokestį įskaitoma pagal 56 punktą sumokėta mokesčio dalis. Pirminės ekspertizės metu nustačius neesminių trūkumų, pareiškėjui suteikiama 10 darbo dienų jiems pašalinti. Nustačius esminių trūkumų, paraiška laikoma negaliojančia.“;
1.2.8. 31 punktą išdėstau taip:
„31. Registravimo metu vaistiniai preparatai klasifikuojami į receptinius ir jų pogrupius bei nereceptinius pagal 7 priede patvirtintus Vaistinių preparatų klasifikavimo kriterijus. Klasifikavimo grupė gali būti keičiama perregistruojant vaistinį preparatą arba keičiant klasifikaciją vadovaujantis Europos Komisijos paskelbtomis Žmonėms skirtų vaistinių preparatų klasifikavimo keitimo gairėmis.
Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba tvirtina receptinių vaistinių preparatų sąrašą, kurį kiekvienais metais tikslina ir apie šio sąrašo pakeitimus informuoja Europos Komisiją ir kitas valstybes nares.“;
1.2.9. 36, 45, 53, 62 punktuose vietoj žodžių „Tarnybos leidinyje „Pharmacon“ įrašau žodžius „Valstybės žiniose“;
1.2.10. 43 punktą išdėstau taip:
„43. Tarnyba priima paraišką perregistruoti vaistinį preparatą, kai pateikiami visi reikiami dokumentai ir sumokamas nustatytas mokestis. Pirminės ekspertizės metu nustačius neesminių trūkumų, pareiškėjui suteikiama 10 darbo dienų jiems pašalinti. Nustačius esminių trūkumų, paraiška laikoma negaliojančia. Sprendimas perregistruoti vaistinį preparatą priimamas, jei vaistinio preparato kokybė, saugumas ir veiksmingumas, remiantis pateiktais dokumentais ir įvertinus farmakologinio budrumo bei kitus, su vaistinio preparato stebėsena susijusius, duomenis, yra tinkami.“;
1.2.11. 50 punktą išdėstau taip:
„50. Pareiškėjas (registravimo liudijimo turėtojas) gali teikti apeliaciją dėl neigiamo sprendimo, jei jis mano, kad tokį sprendimą galėjo lemti procedūriniai ir (arba) kokybės, saugumo ar veiksmingumo vertinimo neatitikimai. Apie ketinimą teikti apeliaciją jis turi raštu informuoti Tarnybą per 20 dienų nuo pranešimo apie neigiamą sprendimą gavimo. Priešingu atveju neigiamas sprendimas įsigalioja kaip galutinis. Apeliacija dėl neregistravimo ir ją pagrindžiantys duomenys pateikiami per 90 dienų po pranešimo gavimo, dėl neperregistravimo – per 60 dienų. Nagrinėjami tik apeliacijoje nurodyti klausimai, remiantis tik tais dokumentais, kurie pateikti Tarnybai iki priimant sprendimą.“;
1.2.12. išdėstau 63 punktą taip:
„63. Sustabdžius ar panaikinus vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimą, prekyba juo tampa neteisėta. Vaistinį preparatą, kurio registravimo liudijimo galiojimas panaikintas, turi nedelsdamos išimti iš apyvartos jį platinančios vaistų platinimo ir /ar vaistinių preparatų gamybos įmonės. Už vaistinio preparato išėmimą iš apyvartos laiku atsako vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas.“.
2. Pripažįstu netekusiais galios:
2.1. Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 5 priedą Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartai bei protokolai – nuo 2004 m. rugsėjo 1 d., o registravimo dokumentams, teikiamiems pakartotinei savitarpio pripažinimo procedūrai (kai pirmoji savitarpio pripažinimo procedūra pradėta iki 2003 m. liepos 1 d.) – nuo 2005 m. gegužės 1 d.;
2.1. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 1998 m. gruodžio 31 d. įsakymą Nr. 796 „Dėl Bendrųjų žmonėms skiriamų vaistų klasifikavimo pagal išdavimo sąlygas taisyklių patvirtinimo“ (Žin., 1999, Nr. 3-77).
Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo
taisyklių 6 priedas
VAISTINIŲ PREPARATŲ ANALITINIŲ, FARMAKOTOKSIKOLOGINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ STANDARTAI IR PROTOKOLAI
I. BENDRIEJI PRINCIPAI
1. Dokumentai, pridedami prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių, patvirtintų Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu Nr. 669, pateikiami vadovaujantis Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų ir protokolų (toliau – Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai) reikalavimais ir Europos Komisijos rekomendacijomis dėl Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių, išspausdintomis 2 B tome (Informacija pareiškėjams, žmonėms skirti vaistiniai preparatai, dokumentų pateikimas ir turinys, bendras techninis dokumentas (BTD)).
Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai suderinti su Komisijos direktyvos 2003/63/EB, priimtos 2003 m. birželio 25 d. ir papildančios Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, susijusio su žmonėms skirtais vaistais, reikalavimais.
2. Dokumentai pateikiami penkiais moduliais: 1 modulyje pateikiama administracinė informacija, 2 modulyje – kokybės, ikiklinikinė ir klinikinė santraukos; 3 modulyje – cheminė, farmacinė ir biologinė informacija; 4 modulyje – ikiklinikiniai protokolai, 5 modulyje – klinikinių tyrimų protokolai. Toks reikalavimas taikomas visiems THK (Tarptautinė techninių reikalavimų dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų registracijos derinimo konferencija) regionams (Europos Bendrijai, Jungtinėms Amerikos Valstijoms, Japonijai). Šie penki moduliai pateikiami griežtai laikantis formos, turinio ir numeravimo sistemos, nustatytos minėtomis Europos Komisijos rekomendacijomis dėl Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių, išspausdintomis 2 B tome.
3. BTD reikia pateikti kartu su paraiška bet kurio tipo vaistinio preparato rinkodaros teisei gauti nepriklausomai nuo jos suteikimo procedūros (savitarpio pripažinimo, nacionalinės) ir paraiškos tipo. BTD pateikiamas dėl įvairių rūšių preparatų, įskaitant preparatus, kurių sudėtyje yra naujų cheminių medžiagų (NCMS), radiofarmacinius preparatus, preparatus iš plazmos, vakcinas, augalinius vaistinius preparatus ir kt.
Šiuose Vaistinių preparatų tyrimų standartuose ir protokoluose vaistinio preparato rinkodaros teisės suteikimas – vaistinio preparato registracija Lietuvos Respublikoje ar Europos Bendrijoje; vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas – pareiškėjas, kurio vardu suteikta vaistinio preparato rinkodaros teisė, Lietuvos Respublikoje – išduotas vaistinio preparato registravimo liudijimas.
4. Rengdamas paraiškos registruoti vaistinį preparatą dokumentus, pareiškėjas taip pat atsižvelgia į mokslines rekomendacijas dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų kokybės, saugumo ir veiksmingumo, patvirtintas Žmonėms skirtų vaistinių preparatų komiteto (VPK) ir paskelbtas Europos vaistų agentūros (EVA), kitas rekomendacijas dėl vaistų Bendrijoje ir Komisijos paskelbtas įvairiuose Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių tomuose.
Šiame dokumente veiksmingumas atitinka Lietuvos Respublikos vaistų įstatyme (Žin., 1996, Nr. 116-2701) vartojamą sąvoką „efektyvumas“.
5. Kokybės (cheminės, farmacinės ir biologinės) dokumentams taikomi visų Europos farmakopėjos monografijų, įskaitant bendrąsias monografijas ir bendruosius skyrius, reikalavimai.
6. Gamybos procesas turi atitikti Komisijos direktyvos 91/356/EEB, priimtos 1991 m. birželio 13 d. ir nustatančios žmonėms skirtų vaistinių preparatų geros gamybos praktikos principus ir rekomendacijas, bei Komisijos priimtą Geros gamybos praktikos vadovą, paskelbtą „Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių“ 4 tome.
7. Visa atitinkamo vaistinio preparato vertinimui svarbi informacija turi būti įtraukiama į paraišką, nesvarbu, ar ji palanki, ar nepalanki. Ypač išsami informacija turi būti pateikiama apie su vaistiniu preparatu susijusius farmakotoksikologinius ar klinikinius tyrimus, kurie dar nebaigti arba kuriuos baigti atsisakyta, ir (arba) užbaigtus tyrimus, kurie susiję su terapinėmis indikacijomis, nepateiktomis registravimui.
8. Klinikiniai tyrimai turi atitikti Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB reikalavimus dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros klinikinės praktikos atliekant žmonėms skirtų vaistinių preparatų klinikinius tyrimus įdiegimu, derinimo. Vertinant paraišką turi būti atsižvelgta į geros klinikinės praktikos ir etikos principus, kuriais buvo vadovaujamasi atliekant (planuojant, vykdant ir rengiant protokolus) klinikinius tyrimus ne Europos Bendrijoje, jei jie susiję su vaistiniais preparatais, kuriuos numatoma vartoti Europos Bendrijoje. Šie principai turi atitikti Direktyvos 2001/20/EB nuostatas. Jie turi būti atlikti laikantis etinių principų, kurie įvardyti, pavyzdžiui, Helsinkio deklaracijoje.
9. Ikiklinikiniai (farmakotoksikologiniai) tyrimai turi būti atliekami laikantis Tarybos direktyvos 87/18/EEB dėl įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros laboratorinės praktikos principų taikymu bei jų taikymo cheminių medžiagų tyrimams patikrinimu, suderinimo ir 88/320/EEB dėl geros laboratorinės praktikos kontrolės ir įvertinimo reikalavimų.
10. Su gyvūnais atliekami tyrimai turi atitikti Tarybos direktyvos 86/609/EEB dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su tyrimams ir kitiems mokslo reikalams naudojamų gyvūnų apsauga, reikalavimus.
11. Pareiškėjas (vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas) turi pateikti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba/Tarnyba) bet kokią naują informaciją, kurios nėra paraiškoje, ir visą farmakologinio budrumo, informaciją, kad būtų galima kontroliuoti naudos ir rizikos vertinimą. Įregistravus vaistinį preparatą, apie bet kokius duomenų pakeitimus, Komisijos reglamento (EB) Nr. 1084/2003 nustatyta tvarka, taip pat Komisijos leidinio Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių 9 tome numatyta tvarka, turi būti informuota Tarnyba.
12. Vaistinių preparatų standartai ir protokolai skirstomi į keturias dalis:
12.1. I dalyje aprašoma paraiškos forma, preparato charakteristikų santraukos, pakuotės ženklinimo, informacinio lapelio ir standartinių paraiškų pateikimo reikalavimai (1–5 moduliai);
12.2. II dalyje pateikiami leidžiami nukrypimai rengiant specialias registravimo paraiškos bylas, t. y. pripažinto medicininio vartojimo, iš esmės panašių vaistinių preparatų, sudėtinių vaistinių preparatų, panašių biologinių preparatų, taip pat, kai rengiamos paraiškos išimtinėmis aplinkybėmis ir mišrios paraiškos (iš dalies bibliografinės, iš dalies pateikiant atliktų tyrimų duomenis);
12.3. III dalyje aprašomi ypatingieji paraiškos registruoti biologinius vaistinius preparatus (pagrindinė plazmos byla; pagrindinė vakcinos antigeno byla), radiofarmacinius, homeopatinius vaistinius preparatus, augalinius vaistinius preparatus ir retuosius vaistinius preparatus reikalavimai.
Šiame dokumente retieji vaistiniai preparatai – vaistiniai preparatai, įrašyti į Bendrijos retųjų vaistinių preparatų registrą;
12.4. IV dalyje aprašomi pažangios terapijos vaistiniai preparatai bei specifiniai reikalavimai genų terapijos vaistiniams preparatams (žmogaus autologinės ir alogeninės sistemų arba ksenogeninės sistemos naudojimas), ląstelių (tiek žmogiškos, tiek gyvūninės kilmės) terapijos vaistiniams preparatams ir ksenogeniniams vaistiniams preparatams, skirtiems transplantacijai.
II. BENDRIEJI PARAIŠKOS REGISTRUOTI VAISTINĮ PREPARATĄ DOKUMENTŲ RENGIMO REIKALAVIMAI
1 modulis. Administracinė informacija
14. Paraiškoje turi būti nurodyta:
14.1. vaistinio preparato – paraiškos objekto – pavadinimas ir veikliųjų vaistinių medžiagų pavadinimai, vaisto forma, vartojimo būdas, stiprumas ir pateikimo į rinką forma, įskaitant pakuotę;
15. Pareiškėjas nustato paraiškos tipą ir nurodo, kokius pavyzdžius, jei tokių yra, jis pateikia kartu.
16. Prie administracinių duomenų pridedama: gamybos licencijų, nurodytų Direktyvos 2001/83/EB 40 straipsnyje, kopijos kartu su sąrašu šalių, kuriose tokia licencija buvo išduota, visų preparato charakteristikų santraukų, parengtų Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsniu nustatyta tvarka ir patvirtintų valstybių narių, kopijos ir šalių, kurioms paraiška buvo pateikta, sąrašas.
17. Kaip numatyta paraiškos formoje, pareiškėjai turi pateikti išsamią inter alia informaciją apie vaistinį preparatą – paraiškos objektą, teisinį paraiškos pagrindą, siūlomą rinkodaros teisės turėtoją ir gamintoją (-us), informaciją apie retojo vaistinio preparato statusą, mokslines rekomendacijas ir pediatrines plėtojimo programas.
18. Pareiškėjas kartu su paraiška turi pateikti:
18.1. siūlomą preparato charakteristikų santrauką, parengtą pagal Bendrųjų vaistinio preparatų registravimo taisyklių 23 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsnio nuostatomis, reikalavimus;
18.2. siūlomus vidinės ir išorinės pakuotės ženklinimo ir informacinio lapelio tekstus. Šie tekstai turi atitikti sveikatos apsaugos ministro nustatytus reikalavimus vaistinio preparato pakuotės ženklinimui ir informaciniam lapeliui, suderintus su Direktyvos 2001/83/EB V dalies reikalavimais;
19. Prie paraiškos pridedama: visų preparato charakteristikų santraukų, parengtų Direktyvos 2001/83/EB 11 ir 21 straipsnių nustatyta tvarka ir patvirtintų valstybių narių, kopijos ir sąrašas šalių, kurioms paraiška buvo pateikta.
20. Informacija apie ekspertus.
Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnio 2 dalyje nustatyta tvarka ekspertai pateikia išsamius protokolus, kuriuose išsako nuomonę apie vaistinio preparato 3, 4 ir 5 modulių dokumentus (cheminius, farmacinius ir biologinius, ikiklinikinius, klinikinius). Ekspertai turi aptarti lemiamus vaistinio preparato kokybės ir tyrimų, atliktų su gyvūnais ir žmonėmis, klausimus, išskiriant visus preparatui įvertinti svarbius duomenis.
21. Vykdant 20 punkto reikalavimus, paraiškos registruoti vaistinį preparatą 2 modulyje pateikiama bendra kokybės duomenų santrauka, ikiklinikinė (tyrimų su gyvūnais duomenys) ir klinikinė apžvalga. 1 modulyje pateikiama ekspertų pasirašyta deklaracija kartu su glausta informacija apie eksperto išsimokslinimą, kvalifikacijos kėlimą ir praktinę patirtį. Ekspertai turi turėti atitinkamą techninę arba profesinę kvalifikaciją. Turi būti deklaruoti profesiniai eksperto ir pareiškėjo ryšiai.
22. Specifiniai reikalavimai įvairių tipų paraiškoms pateikti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų III skyriuje.
23. Jei dėl vaistinio preparato vartojimo ir (arba) išmetimo galimas pavojus aplinkai, jis įvertinamas paraiškoje registruoti vaistinį preparatą ir pateikiami pasiūlymai dėl atitinkamos informacijos pakuotės ženklinime. Turi būti aptartas ir galimas pavojus aplinkai dėl vaistinių preparatų, turinčių arba sudarytų iš genetiškai modifikuotų organizmų (GMO), gamybos, kaip apibrėžta Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/18/EB dėl atsargaus genetiškai modifikuotų organizmų išleidimo į aplinką, panaikinančios Tarybos direktyvą 90/220/EEB, 2 straipsnyje.
24. Informacija apie pavojų aplinkai, Direktyvos 2001/18/EB nustatyta tvarka, atsižvelgiant į visas Komisijos išleistas instrukcijas, susijusias su minėtos direktyvos įgyvendinimu, turi būti pateikta 1 modulio priede.
25. Informaciją apie pavojų aplinkai sudaro:
25.2. visų leidimų atsargiam GMO, naudojamų moksliniams tyrimams arba išvystymo tikslams, išleidimui į aplinką pagal Direktyvos 2001/18/EB B dalį kopijos;
25.3. informacija, kurios reikalaujama Direktyvos 2001/18/EB II ir IV priedais, įskaitant susekimo ir atpažinimo būdus bei duomenis apie unikalų GMO kodą, taip pat visa papildoma informacija apie GMO arba susijusį preparatą, galinti būti svarbi vertinant pavojaus aplinkai dydį;
25.4. pavojaus aplinkai vertinimo (PAV) apžvalga, parengta remiantis informacija, įvardyta Direktyvos 2001/18/EB III ir IV prieduose, ir laikantis Direktyvos 2001/18/EB II priede nurodytų reikalavimų;
25.5. atsižvelgiant į 25.1–25.3 punktuose nurodytą informaciją ir PAĮ apžvalgą, daromos išvados, kuriomis remiantis siūloma pavojaus aplinkai valdymo strategija, susijusi su GMO ir atitinkamu preparatu ir apimanti rinkos stebėjimo planą bei bet kokios specialios informacijos, kuri turi būti įrašyta į preparato charakteristikų santrauką, pakuotės ženklinimą ir informacinį lapelį, identifikavimą;
2 modulis. Santraukos
27. Šiame modulyje apibendrinami cheminiai, farmaciniai ir biologiniai, ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys, pateikiami 3, 4 ir 5 moduliuose, taip pat pateikiami protokolai (apžvalgos), aprašyti Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnyje.
28. Būtina atkreipti dėmesį į kritinius dalykus, kurie turi būti analizuojami. Pateikiamos rezultatų santraukos ir lentelės. Protokoluose pateikiamos nuorodos į lenteles arba į informaciją, pateiktą pagrindiniuose 3 modulio (cheminė, farmacinė ir biologinė dokumentacija), 4 modulio (ikiklinikinė dokumentacija) ir 5 modulio (klinikinė dokumentacija) dokumentuose.
29. 2 modulio dokumentuose informacija, pateikiama laikantis formos, turinio ir numeravimo reikalavimų, nustatytų leidinio Informacija pareiškėjams 2 tome.
30. Apžvalgose ir santraukose, kurios turi atitikti keliamus reikalavimus, turi būti:
30.1. 2 modulio dokumentų turinys, t. y. 2–5 modulių dokumentuose pateiktų mokslinių dokumentų turinys;
30.2. įvadas, kuriame pateikiama informacija apie farmakologinę grupę, veikimo būdą ir siūlomą klinikinį vaistinio preparato, kurio rinkodaros teisę pageidaujama gauti, taikymą;
30.3. bendra kokybės santrauka – informacijos, susijusios su cheminiais, farmaciniais ir biologiniais duomenimis, apžvalga.
Akcentuojami pagrindiniai kritiniai kokybės parametrai ir rezultatai bei pateisinančios aplinkybės, kai nesilaikoma atitinkamų reikalavimų. Šis dokumentas turi atitikti išsamių duomenų, priskiriamų 3 dokumentų moduliui, mastą ir struktūrą;
30.4. ikiklinikinė apžvalga:
30.4.1. integruotas ir kritinis vaistinio preparato ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir in vitro įvertinimas. Nurodomas tyrimų strategijos ir atitinkamų reikalavimų nesilaikymo svarstymas ir pateisinamos aplinkybės,
30.4.2. priemaišų ir degradacijos produktų, išskyrus biologinių vaistinių preparatų, ir jų galimo farmakologinio ir toksikologinio poveikio įvertinimas. Aptariamos visos medžiagos, naudotos ikiklinikiniams tyrimams, ir pardavimui ruošiamo preparato neatitikimai: chirališkumo, cheminės formos ir priemaišų profilio skirtumai,
30.4.3. aprašant biologinius vaistinius preparatus, turi būti įvertintas medžiagos, naudotos ikiklinikiniams bei klinikiniams tyrimams, ir vaistinio preparato, ruošiamo rinkodarai, palyginamumas,
30.5. klinikinė apžvalga:
30.5.1. kritinė klinikinių duomenų, įtrauktų į klinikinę santrauką ir 5 modulį, analizė. Pateikiama nuomonė apie klinikinį vaistinio preparato ištyrimą, įskaitant kritinį tyrimų plano, susijusių sprendimų ir tyrimų atlikimo įvertinimą,
30.5.2. trumpa klinikinių duomenų, remiantis klinikinių tyrimų išvadomis, apžvalga, įskaitant svarbius apribojimus ir naudos bei rizikos santykio vertinimą. Turi būti aptartas siūlomos dozės ir indikacijų, remiantis veiksmingumo ir saugumo duomenimis, pagrįstumas ir įvertinta, kaip preparato charakteristikų santrauka ir kitos priemonės pasitarnaus racionaliam vartojimui ir padės nuspėti pavojus,
30.6. ikiklinikinė santrauka. Farmakologinių, farmakokinetinių ir toksikologinių tyrimų su gyvūnais ir in vitro rezultatai pateikiami faktais, išdėstytais santraukos tekste ir lentelėse, tokia tvarka:
30.7. klinikinė santrauka. Pateikiama išsami klinikinės informacijos apie vaistinį preparatą, įtrauktos į 5 modulį santrauka. Ji apima biofarmacijos tyrimų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir klinikinių veiksmingumo bei saugumo tyrimų rezultatus. Pateikiamos trumpos atskirų tyrimų apžvalgos;
30.8. apibendrinta klinikinė informacija pateikiama tokia tvarka:
3 modulis. Cheminė, farmacinė ir biologinė informacija apie vaistinius preparatus, kuriuose yra cheminių ir (arba) biologinių veikliųjų vaistinių medžiagų
31. Duomenys pateikiami laikantis nustatytos formos ir tvarkos. Nurodoma:
31.3. gamyba:
31.5. veikliosios vaistinės medžiagos kontrolė:
31.8. stabilumas:
31.10. farmacinis pagrįstumas:
31.11. gamyba:
31.12. pagalbinių medžiagų kontrolė:
31.13. galutinio vaistinio preparato kontrolė:
31.16. stabilumas:
31.16.2. poaprobacinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo, 31.16.3. stabilumo duomenys,
31.16.11. vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra arba kurių gamybai naudojami žmoginės ir (arba) gyvūninės kilmės medžiagos (TSE procedūra),
32. Pagrindiniai 3 modulio turinio principai ir reikalavimai:
32.1. cheminiai, farmaciniai ir biologiniai duomenys turi apimti visą su veikliąja vaistine medžiaga (-omis) ir su galutiniu vaistiniu preparatu susijusią informaciją: farmacinį pagrįstumą, gamybos procesą, apibūdinimą ir savybes, kokybės kontrolės procedūras ir reikalavimus, stabilumą, sudėties aprašymą ir galutinio vaistinio preparato pateikimo į rinką formą;
32.2. du pagrindiniai informacijos komplektai atitinkamai apie veikliąją vaistinę medžiagą (-as) ir galutinį vaistinį preparatą;
32.3. papildomai turi būti pateikiama išsami informacija apie pradines medžiagas ir žaliavas, naudotas veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) ir pagalbinių medžiagų, įtrauktų į galutinio vaistinio preparato formuluotę, gamybos procesų metu;
32.4. išsamiai aprašytos visos procedūros ir metodai, taikomi veikliosios vaistinės medžiagos ir galutinio vaistinio preparato gamybai ir kontrolei, kad būtų galima juos pakartoti kompetentingos institucijos atliekamų kontrolinių tyrimų metu. Visos kontrolinių tyrimų procedūros turi atitikti mokslo pasiekimus ir būti patvirtintos (atlikta jų validacija). Reikia pateikti patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatus. Jeigu atliekami kontroliniai tyrimai įtraukti į Europos farmakopėją, aprašymas pakeičiamas atitinkamomis išsamiomis nuorodomis į monografijas ir bendruosius skyrius;
32.5. Europos farmakopėjos monografijos taikomos visoms į jas įtrauktoms medžiagoms, preparatams ir vaisto formoms. Kitoms medžiagoms taikomos valstybės narės farmakopėjos;
32.6. kai medžiaga, įtraukta į Europos farmakopėją arba valstybės narės farmakopėją, buvo pagaminta taikant metodą, leidžiantį priemaišas, kurių kontrolė minėtų farmakopėjų monografijoje neaprašyta, turi būti pateikiama informacija apie šias priemaišas ir jų maksimalias leistinas vertes bei tinkamos priemaišų nustatymo procedūros aprašas. Tais atvejais, kai Europos farmakopėjos arba valstybės narės farmakopėjos specifikacija gali būti nepakankama medžiagos kokybei užtikrinti, Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba gali reikalauti iš vaistinio preparato rinkodaros teisės gavėjo tikslesnių specifikacijų. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba informuoja atsakingą už atitinkamą farmakopėją organą. Vaistinio preparato rinkodaros teisės gavėjas turi pateikti atsakingam už tą farmakopėją organui išsamią informaciją apie deklaruojamą specifikacijos neatitikimą ir papildomai taikytas specifikacijas;
32.7. kai analizės procedūros yra aprašytos Europos farmakopėjoje, jų aprašas kiekviename atitinkamame skyriuje pakeičiamas tikslia nuoroda į monografiją (-as) arba bendrąjį skyrių (-us);
32.8. kai pradinės medžiagos ir žaliavos, veiklioji vaistinė medžiaga (-os) arba pagalbinės medžiagos neaprašytos nei Europos farmakopėjoje, nei valstybės narės farmakopėjoje, gali būti pripažintas atitikimas trečiosios šalies farmakopėjos monografijai. Tokiais atvejais pareiškėjas pateikia monografijos kopiją, analizės procedūrų patvirtinimą (validaciją) ir, jei reikia, šių dokumentų išverstą tekstą;
32.9. kai veiklioji vaistinė medžiaga ir (arba) žaliava ir pradinė medžiaga arba pagalbinės medžiagos yra Europos farmakopėjos monografijos objektas, pareiškėjas gali prašyti tinkamumo sertifikato, kurį suteikia Europos vaistų kokybės direktoratas, ir pateikti jį atitinkamame šio dokumentų modulio skirsnyje. Šie Europos farmakopėjos monografijos tinkamumo sertifikatai turi pakeisti atitinkamus duomenis šio modulio skirsniuose. Gamintojas raštu laiduoja pareiškėjui, kad gamybos procesas, Europos vaistų kokybės direktoratui suteikus tinkamumo sertifikatą, nebuvo keičiamas;
32.10. tiksliai apibrėžiamos veikliosios vaistinės medžiagos gamintojas arba pareiškėjas gali parengti atskirą:
32.10.3. proceso patvirtinimo (validacijos) dokumentą, kurį pateikia Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai kaip pagrindinę veikliosios vaistinės medžiagos bylą.
Tokiu atveju gamintojas pateikia pareiškėjui visus duomenis, kurių šiam gali prireikti prisiimant atsakomybę už vaistinį preparatą. Gamintojas raštu patvirtina pareiškėjui, kad jis užtikrins kiekvienos gamybos serijos vientisumą ir neįspėjęs pareiškėjo nekeis gamybos proceso arba medžiagos specifikacijų. Jei daromi pakeitimai, Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai turi būti pateikiama paraiška su juos pagrindžiančiais dokumentais. Šie dokumentai jei jie susiję su atvira pagrindinės veikliosios vaistinės medžiagos bylos dalimi, taip pat pateikiami pareiškėjui;
32.11. naudojamos specialiosios priemonės, skirtos gyvūnų spongiforminės encefalopatijos (medžiagos iš atrajojančių gyvūnų) plitimo prevencijai: kiekvienu gamybos proceso etapu pareiškėjas parodo, kad naudotos medžiagos atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jo atnaujintus variantus, Komisijos paskelbtus Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje. Norint įrodyti, kad medžiaga atitinka minėtas rekomendacijas, pateikiamas (teikiant pirmenybę) jos tinkamumo pagal atitinkamą Europos farmakopėjos monografiją sertifikatas, kurį suteikia Europos vaistų kokybės direktoratas, arba pateikiami tokį tinkamumą įrodantys moksliniai duomenys;
32.12. atitinkamuose nurodymuose, taip pat bendrose Europos farmakopėjos monografijose ir bendruose skyriuose nustatyta tvarka pateikiama informacija apie galimo užteršimo virusinės ar nevirusinės kilmės atsitiktinėmis medžiagomis rizikos įvertinimą;
32.13. pakankamai išsamiai aprašomi visi specialūs aparatai arba įranga, kuri gali būti naudojama bet kuriame vaistinio preparato gamybos proceso ir kontrolės etape;
33. Ypatingas dėmesys skiriamas šioms pasirinktoms sudedamosioms dalims:
33.1. veikliajai vaistinei medžiagai (-oms). Pateikiama:
33.1.1. bendra ir papildoma informacija apie pradines medžiagas ir žaliavas. Nurodoma:
33.1.1.1. informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos nomenklatūrinį žymėjimą, įskaitant rekomenduojamą tarptautinį neregistruotą prekiniu ženklu pavadinimą (INN), Europos farmakopėjos pavadinimą (jei reikia), cheminį pavadinimą (-us).
33.1.1.2. struktūrinė formulė, įskaitant santykinę ir absoliučiąją stereochemiją, molekulinė formulė ir santykinė molekulinė masė. Biotechnologinių vaistinių preparatų, jei reikia, pateikiama amino rūgščių sekos schema ir santykinė molekulinė masė,
33.1.1.3. fizikocheminių ir kitų atitinkamų veikliosios vaistinės medžiagos savybių sąrašas, įskaitant biologinių vaistinių preparatų biologinį aktyvumą.
Šiame dokumente minimos pradinės medžiagos – tai visos medžiagos, iš kurių pagaminama arba ekstrahuojama veiklioji vaistinė medžiaga.
Biologinių vaistinių preparatų pradinės medžiagos – tai biologinės kilmės medžiagos, pavyzdžiui, mikroorganizmai, augalų arba gyvūnų organai ir audiniai, žmogaus ar gyvūnų ląstelės ar skysčiai (įskaitant kraują ir plazmą) ir biotechnologiniu būdu sukurtos ląstelės (ląstelių substratai, nesvarbu, ar rekombinantiniai, ar ne, įskaitant pirmines ląsteles).
Biologinis vaistinis preparatas – tai preparatas, kurio veiklioji vaistinė medžiaga yra biologinė medžiaga. Biologinė medžiaga – tai medžiaga, kuri pagaminta ar ekstrahuota iš biologinio šaltinio ir kuriai apibūdinti ir kokybei nustatyti yra svarbūs tiek fizikiniai, cheminiai, biologiniai tyrimai, tiek ir gamybos procesas bei jo kontrolė. Biologiniais vaistiniai preparatais laikomi šie preparatai: imunologiniai vaistiniai preparatai ir vaistiniai preparatai iš žmogaus kraujo ir plazmos, įvardyti Bendrosiose vaistinių preparatų registravimo taisyklėse; vaistiniai preparatai, išvardyti Reglamento (EEB) Nr. 2309/93 priedo A dalyje; pažangios terapijos vaistiniai preparatai, įvardyti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų V skyriuje.
Visos kitos medžiagos, naudojamos veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) gamybai arba ekstrakcijai, iš kurių veiklioji medžiaga tiesiogiai negaunama (pvz., reagentai, maitinamosios terpės, karvės vaisiaus serumas, priedai, buferinės medžiagos, naudojamos chromatografijoje ir kt.), priskiriamos žaliavoms,
33.1.2. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) gamybos procesas:
33.1.2.1. veikliosios vaistinės medžiagos gamybos proceso aprašymas parodo pareiškėjo įsipareigojimą dėl veikliosios vaistinės medžiagos gamybos. Kad gamybos procesas ir jo kontrolė būtų reikiamai aprašyti, atitinkama informacija turi būti pateikiama taip, kaip nurodyta EVA išleistose rekomendacijose,
33.1.2.2. nurodomos visos medžiagos, kurių reikia veikliosios vaistinės medžiagos gamybai, ir kokiu proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę, ar šios medžiagos atitinka standartus, atitinkančius jų naudojimo tikslą.
Išvardijamos žaliavos, dokumentuojama šių medžiagų kokybė ir kontrolė.
Nurodomas kiekvieno gamintojo, įskaitant rangovus, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, be to, kiekviena pasiūlyta gamybos vieta arba bazė, naudojamos medžiagoms gaminti arba tirti,
33.1.2.3. biologiniams vaistiniams preparatams taikomi šie papildomi reikalavimai:
33.1.2.3.2. atsižvelgiant į specialiųjų priemonių, susijusių su gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencija, taikymą, turi būti nurodyta, kad veiklioji vaistinė medžiaga atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jų atnaujintų variantų, Komisijos paskelbtų Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje, reikalavimus. Kai naudojami ląstelių bankai, nurodoma, kad ląstelių, jas perkeliant į gamybos procesą ar kitur, charakteristikos nepakinta,
33.1.2.3.3. pasėliai, ląstelių bankai, serumo arba plazmos pulai, kitos biologinės kilmės medžiagos ir, jei įmanoma, medžiagos, iš kurių išvardytosios medžiagos gautos, turi būti ištirtos – ar jose nėra atsitiktinių agentų,
33.1.2.3.4. jei potencialiai patogeniškų atsitiktinių agentų išvengti neįmanoma, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai užtikrinama, kad vėlesnio proceso metu šie agentai bus eliminuoti ir/ar inaktyvuoti, ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija). Kai įmanoma, vakcinos gamyba turi būti paremta pasėlių serijų sistema ir sudarytais ląstelių bankais. Gaminant bakterines ir virusines vakcinas, turi būti ištirtos pasėlių infekcinių veiksnių charakteristikos. Gyvoms vakcinoms papildomai turi būti įrodytas gyvų vakcinų pasėlių susilpnintų savybių stabilumas. Jei šio įrodymo nepakanka, silpnintos savybės taip pat turi būti patvirtintos gamybos metu,
33.1.2.3.5. turi būti aprašyta ir patvirtinta dokumentais vaistinių preparatų iš žmogaus kraujo arba plazmos pradinių medžiagų kilmė, paėmimo kriterijai bei procedūros, transportavimas ir laikymas pagal šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų IV skyriaus reikalavimus,
33.1.2.4. atitinkami duomenys apie atliktus kiekvienu kritiniu etapu kontrolinius tyrimus ir priimtinumo kriterijus, informacija apie tarpinių junginių kokybę ir kontrolę bei proceso patvirtinimą (validaciją) ir (arba) įvertinimo tyrimus,
33.1.2.5. jei potencialiai patogeniškų atsitiktinių agentų išvengti neįmanoma, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai užtikrinama, kad vėlesnio proceso metu jie bus eliminuoti ir/arba inaktyvuoti ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija) ir pateikiama skirsnyje, kuriame kalbama apie saugumo nuo virusų įvertinimą,
33.1.3. pateikiami duomenys, apibūdinantys veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) struktūrą ir kitas charakteristikas. Remiantis fizikocheminiais ir (arba) imunocheminiais ir (arba) biologiniais metodais, patvirtinama veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) struktūra, taip pat pateikiama informacija apie priemaišas,
33.1.4. pateikiama išsami informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) specifikacijas, taikomas atliekant įprastus kontrolinius tyrimus, šių specifikacijų pasirinkimo pateisinimas, analizės metodai ir jų patvirtinimas (validacija), taip pat atskirų serijų, pagamintų gamybos plėtojimo metu, kontrolės rezultatai,
33.1.5. referenciniai standartai arba medžiagos turi būti identifikuojami ir išsamiai aprašomi. Jei įmanoma, naudojama referencinė cheminė ir biologinė Europos farmakopėjos medžiaga,
33.1.6. pateikiamas veikliosios vaistinės medžiagos talpyklės ir uždarymo sistemos (-ų) aprašas ir specifikacijos,
33.1.7. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) stabilumas:
33.1.7.2. tinkama forma pateikiami išsamūs stabilumo tyrimų rezultatai, įskaitant informaciją apie analizės procedūras, taikytas duomenims gauti, šių procedūrų patvirtinimas (validacija),
33.2. galutinio vaistinio preparato:
33.2.1. aprašymas ir sudėtis. Informacija apima vaisto formos ir sudėties, įskaitant visas sudedamąsias galutinio vaistinio preparato dalis, aprašymą, jų kiekį vaisto formos vienete bei šių sudedamųjų dalių paskirtį:
33.2.1.2. bet kokios kilmės ir kiekio pagalbinių medžiagų, įskaitant dažiklius, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, tirštiklius, emulsiklius, prieskonines, kvapiąsias medžiagas ir kt.,
33.2.1.3. geriamųjų ar kitokiu būdu vartojamų vaistinių preparatų apvalkalų (kietos kapsulės, minkštos kapsulės, tiesiosios žarnos kapsulės, dengtos tabletės, plėvele dengtos tabletės, ir kt.) sudedamųjų medžiagų,
33.2.1.4. ši informacija papildoma duomenimis apie talpyklės tipu ir, jei reikia, jos uždarymo būdą, kartu pateikiant duomenis apie medicinos priemones, kuriuos naudojamos vartojant vaistinį preparatą ir kurios bus tiekiamos kartu su vaistiniu preparatu,
33.2.1.5. apibūdinant sudedamąsias vaistinio preparato dalis, vartojami įprasti terminai, nepaisant kitų Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.3 punkto reikalavimų:
33.2.1.6. medžiagos, kurios aprašytos Europos farmakopėjoje arba, jei taip nėra, valstybių narių nacionalinėje farmakopėjoje, įvardijamos pagrindiniu pavadinimu atitinkamoje monografijoje su nuoroda į farmakopėją,
33.2.1.7. kitos medžiagos įvardijamos tarptautiniais neregistruotais prekiniu ženklu pavadinimais (INN), kuriuos rekomenduoja Pasaulio sveikatos organizacija arba, jei jų nėra, tiksliais moksliniais pavadinimais; medžiagos, neturinčios tarptautinių neprekinių pavadinimų arba tikslių mokslinių pavadinimų, turi būti aprašomos nurodant, kokiu būdu ir iš ko jos pagamintos, papildytos, jei reikia, pateikiama ir kita svarbi informacija,
33.2.1.8. dažikliams žymėti naudojamas „E“ ženklas, priskirtas sveikatos apsaugos ministro 2001 m. rugpjūčio 28 d. įsakymu Nr. 455 „Dėl Dažiklių, leidžiamų naudoti vaistų gamyboje, sąrašo patvirtinimo“ (Žin., 2001, Nr. 76-2675), kuris suderintas su Tarybos direktyva 78/25/EEB dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistinius preparatus, suderinimo, ir (arba) Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 94/36/EB dėl dažiklių naudojimo maisto produktuose,
33.2.1.9. nurodant galutinio vaistinio preparato veikliųjų vaistinių medžiagų kiekybinę sudėtį, reikia, atsižvelgiant į vaisto formą, nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos masę arba biologinio poveikio vienetų skaičių vaisto formos vienetui, arba masės ar tūrio vienetui,
33.2.1.10. turi būti nurodytas veikliųjų vaistinių medžiagų – junginių arba darinių bendras kiekis ir, jeigu tai būtina arba svarbu, molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekis,
33.2.1.11. kai vaistinio preparato sudėtyje yra veikliosios vaistinės medžiagos, kuri bet kurioje valstybėje narėje yra paraiškos registruoti vaistinį preparatą objektas pirmą kartą ir ši medžiaga yra druska arba hidratas, jos kiekis turi būti išreikštas molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekiu. Visų valstybėse narėse vėliau aprobuojamų vaistinių preparatų tos pačios veikliosios vaistinės medžiagos kiekis turi būti nurodomas tokiu pat būdu,
33.2.1.12. biologinio poveikio vienetais turi būti išreiškiamas medžiagų, kurių kiekio neįmanoma išreikšti chemijoje taikomais vienetais, kiekis. Jei biologinio poveikio tarptautiniai vienetai yra nustatyti Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), turi būti vartojami šie vienetai. Jei nenustatyti, turi būti išreiškiami taip, kad informacijos apie medžiagų aktyvumą nebūtų galima suprasti dviprasmiškai. Kai įmanoma, turi būti nurodomas masės vienetų biologinis aktyvumas,
33.2.2. farmacinis pagrįstumas. Šiame skyriuje pateikiama informacija apie tyrimus, atliktus siekiant nustatyti, kad vaisto forma, gamybos formuluotė ir procesas, talpyklės uždarymo sistema, mikrobiologiniai rodikliai ir vartojimo nurodymai yra tinkami, vartojant kaip numatyta ir nurodyta paraiškos registruoti vaistinį preparatą dokumentuose.
Šiame skyriuje aprašomi tyrimai skiriasi nuo įprastų kontrolės tyrimų, kai vertinama pagal specifikacijas. Identifikuojami ir apibūdinami kritiniai formuluotės parametrai ir procesų ypatumai, kurie gali būti svarbūs atgaminant serijas, vaistinio preparato funkcinėms savybėms ir kokybei. Jei reikia papildomų patvirtinamųjų duomenų, pateikiama nuoroda į atitinkamus paraiškos registruoti vaistinį preparatą 4 modulio (ikiklinikiniai protokolai) ir 5 modulio skirsnius (klinikinių tyrimų protokolai),
Pateikiama:
33.2.2.1. veikliosios vaistinės medžiagos suderinamumo su pagalbinėmis medžiagomis dokumentai ir pagrindinės veikliosios vaistinės medžiagos fizikocheminės charakteristikos, kurios gali turėti įtakos galutinio vaistinio preparato funkcinėms savybėms ir suderinamumui su kitomis veikliosiomis sudėtinių preparatų vaistinėmis medžiagomis,
33.2.2.3. atsižvelgiant į planuojamą vartojimo būdą ir vartojimą, aprašomas galutinio vaistinio preparato kūrimo procesas,
33.2.2.5. kiekvienas fizikocheminių ir biologinių galutinio vaistinio preparato savybių parametras, kuris susijęs su preparato veiksmingumu, turi būti aptartas ir patvirtintas dokumentais,
33.2.2.6. informacija apie gamybos proceso parinkimą ir optimizavimą, nurodant pradinių klinikinių tyrimų ir galutinio vaistinio preparato gamybos proceso skirtumus,
33.2.2.7. talpyklės ir jos uždarymo sistemos tinkamumo galutiniam preparatui sandėliuoti, transportuoti ir vartoti dokumentai,
33.2.2.8. dokumentai apie nesterilių ir sterilių vaistų formų mikrobiologines savybes, kurios turi atitikti Europos farmakopėjos reikalavimus,
33.2.3. galutinio vaistinio preparato gamybos procesas:
33.2.3.1. gamybos metodo apraše, rengiamame pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.4 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 8 straipsnio 3 dalies d punktu, reikalavimus, turi būti pateikiama taikytų procedūrų apžvalga. Joje turi būti:
33.2.3.1.1. gamybos etapai, įskaitant procesų kontrolę ir atitinkamus priimtinumo kriterijus, kad būtų galima įvertinti, ar šie gamybos procesai galėjo sukelti nepageidaujamus gaminamos vaisto formos sudedamųjų dalių pokyčius,
33.2.3.1.2. kai gamyba nenutrūkstama – išsamiai apibūdintos atsargumo priemonės galutinio preparato homogeniškumui užtikrinti,
33.2.3.1.3. eksperimentiniai gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) tyrimai, jei taikomas nestandartinis gamybos metodas arba kai tai labai svarbu preparato kokybei,
33.2.3.1.4. išsami informacija apie sterilių vaistinių preparatų sterilizavimą ir/arba aseptines procedūras,
33.2.3.2. išsamūs preparato kontrolinių tyrimų, kurie gali būti atliekami tarpiniu gamybos proceso etapu, siekiant užtikrinti gamybos proceso vienodumą, dokumentai.
Šie tyrimai ypač svarbūs tikrinant vaistinio preparato gamybos formulės atitiktį, kai, išimtiniais atvejais pareiškėjas galutiniam preparatui įvertinti pasiūlo analizės metodus, kurie apima ne visų veikliųjų vaistinių medžiagų (arba pagalbinių medžiagų, kurioms taikomi tokie patys reikalavimai kaip ir veikliosioms vaistinėms medžiagoms) tyrimus.
Toks pat reikalavimas taikomas, kai galutinio preparato kokybės kontrolė priklauso nuo kontrolinių tyrimų gamybos metu, ypač jei vaistinio preparato charakteristikas iš esmės lemia jo gamybos metodas.
Būtina pateikti kritinių etapų ir esminių analizės tyrimų, atliktų gamybos procese, aprašymą, dokumentus ir patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatus,
33.2.4. pagalbinių medžiagų kontrolė:
33.2.4.1. visos medžiagos, kurių reikia pagalbinių medžiagų gamybai, ir kokio proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę. Informacijoje turi atsispindėti, ar šios medžiagos atitinka standartus, apibrėžiančius jų taikymą.
Dažikliai visais atvejais turi atitikti sveikatos apsaugos ministro 2001 m. rugpjūčio 28 d. įsakymą, kuris suderintas su Tarybos direktyva 78/25/EEB dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistinius preparatus, suderinimo, ir (arba) Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 94/36/EB dėl dažiklių naudojimo maisto produktuose, reikalavimus, taip pat grynumo kriterijus, nustatytus Direktyva 95/45/EB ir paskutiniais jos pakeitimais,
33.2.4.2. išsamios kiekvienos pagalbinės medžiagos specifikacijos ir jų pagrįstumas. Analizės procedūros turi būti tinkamai patvirtintos (atlikta validacija),
33.2.4.3. ypatingas dėmesys skiriamas žmoginės ir gyvūninės kilmės pagalbinėms medžiagoms:
33.2.4.3.1. atsižvelgdamas į specialiųjų gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencijos priemonių taikymą, pareiškėjas turi pagrįsti, kad ir vaistiniame preparate esančios pagalbinės medžiagos atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jų atnaujintų variantų, Komisijos paskelbtų Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje, reikalavimus,
33.2.4.4. naujos pagalbinės medžiagos, laikantis šių reikalavimų:
33.2.4.4.1. išsamūs pagalbinių medžiagų, pirmą kartą naudojamų vaistinio preparato gamybai arba skirtų naujam vartojimo būdui gamybos, apibūdinimo ir kontrolės duomenys ir nuorodos į patvirtinančius neklinikinius ir klinikinius saugumo duomenis, pateikiant juos tokia pačia forma kaip ir veikliosios vaistinės medžiagos,
33.2.4.4.2. tiksli cheminė, farmacinė ir biologinė informacija. Ši informacija turi būti parengta taip pat, kaip 3 modulio dokumentų skirsnyje, skirtame veikliajai vaistinei medžiagai (-oms),
33.2.4.4.3. informacija apie naują pagalbinę medžiagą (-as) gali būti pateikta atskiru ankstesniuose punktuose apibūdintos formos dokumentu. Tais atvejais, kai pareiškėjas ir pagalbinės medžiagos gamintojas yra skirtingi, minėtasis atskiras dokumentas pateikiamas pareiškėjui, kuris turi jį pateikti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai,
33.2.5. galutinio vaistinio preparato kontrolė:
33.2.5.1. vertinant galutinio preparato kokybę, vaistinio preparato serija suprantama kaip visi vaisto formos vienetai, kurie yra pagaminti iš to paties pradinių medžiagų kiekio ir apdoroti ta pačia gamybos ir/ar sterilizacijos operacijų seka arba nenutrūkstamo gamybos proceso atveju – visi vienetai, pagaminti per nustatytą laiką,
33.2.5.2. išskyrus atvejus, kai tinkamai pagrįsta kitaip, didžiausias leistinas galutinio preparato veikliosios vaistinės medžiagos kiekio nuokrypis gamybos metu negali būti didesnis kaip 5%,
33.2.6. referenciniai standartai arba naudojamos medžiagos.
Referenciniai preparatai ir standartai, naudojami galutinio vaistinio preparato kontroliniams tyrimams, identifikuojami ir išsamiai aprašomi, jei nebuvo pateikti skirsniuose, skirtuose veikliajai vaistinei medžiagai;
33.2.7. galutinio vaistinio preparato talpyklė ir uždarymo sistema.
Aprašoma talpyklė ir jos uždarymo sistema (-os), įskaitant vidinės pakuotės visų medžiagų identiškumą ir jų specifikacijas. Specifikacijos apima aprašymą ir identifikavimą. Jei reikia, įtraukiami nefarmakopėjos metodai (tik patvirtinti, t. y. jei atlikta validacija).
Pateikiamas trumpas nefunkcionalių išorinės pakuotės medžiagų apibūdinimas, papildoma informacija apie funkcines išorinės pakuotės medžiagas,
33.2.8. galutinio vaistinio preparato stabilumas:
33.2.8.2. tinkama forma pateikiami išsamūs stabilumo tyrimų rezultatai, įskaitant informaciją apie analizės procedūras, naudotas duomenims gauti ir šių procedūrų patvirtinimas (validacija); aprašant vakcinas, jei reikia, pateikiama informacija apie kumuliacinį stabilumą,
4 modulis. Ikiklinikiniai protokolai
34. 4 modulio dokumentus sudaro:
34.3. farmakologija:
34.4. farmakokinetika:
34.5. toksikologija:
35. 4 dokumentų modulio turinys turi būti pateikiamas laikantis nustatytų principų ir reikalavimų:
35.1. ypatingas dėmesys skiriamas:
35.1.1. farmakologiniams ir toksikologiniams tyrimams, kurie turi parodyti:
35.1.1.1. galimą preparato toksiškumą ir bet kokį pavojingą arba kitą nepageidaujamą toksinį poveikį, kurį gali sukelti siūlomas įprastas vartojimas žmogui; toks poveikis turi būti įvertintas atsižvelgiant į konkrečią patologinę būklę,
35.1.1.2. farmakologinės preparato savybes, tiek kokybiniu, tiek kiekybiniu aspektu jas siejant su planuojamu taikymu žmogui. Tyrimų rezultatai turi būti patikimi ir bendrai taikytini. Kai reikia, planuojant eksperimentinius metodus ir vertinant gautus rezultatus, turi būti taikomos matematinės ir statistinės procedūros. Be to, būtina, kad gydytojui praktikui būtų pateikiama informacija apie preparato gydomąsias ir toksikologines savybes,
35.1.2. biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai preparatai ir preparatai iš žmogaus kraujo ar plazmos, šiuose punktuos nurodyti reikalavimai toksikologiniams ir farmakologiniams tyrimams turėtų būti pritaikyti kiekvienam preparatui atskirai. Pareiškėjas turi pagrįsti tokių tyrimų programą. Parenkant tyrimų programą būtina atsižvelgti į šiuos dalykus:
35.1.2.1. visi tyrimai, kurių metu reikia pakartotinai vartoti preparatą, turi būti planuojami atsižvelgiant į galimą antikūnų gamybos indukciją ir interferenciją,
35.1.2.2. turi būti ištirtas poveikis reprodukcinei funkcijai, toksiškumas gemalui/vaisiui ir perinatalinis toksiškumas, galimas mutageninis ir kancerogeninis poveikis. Jei įtariama, kad tokius poveikius sukelia ne veikliosios medžiagos, bet kitos sudedamosios medžiagos, tokį ištyrimą galima pakeisti jų pašalinimo patvirtinimu (validacija);
35.1.3. turi būti ištirta pagalbinių medžiagų, pirmą kartą vartojamų vaistų gamyboje, toksikologija ir farmakokinetika;
35.2. farmakologija. Farmakologiniai tyrimai atliekami dviem kryptimis:
35.2.1. pirma, tinkamai turi būti ištirtas ir aprašytas poveikis, kuriuo paremtas planuojamas preparato taikymas gydymo tikslais. Jei įmanoma, taikomi pripažinti ir patvirtinti (atlikta validacija) tyrimo tiek in vivo, tiek in vitro būdai. Nauji eksperimentiniai metodai turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima pakartoti. Rezultatai turi būti pateikiami kiekybiškai, pavyzdžiui, naudojant poveikio priklausomybės nuo dozės, poveikio priklausomybės nuo laiko kreives ir pan. Jei įmanoma, palyginama su panašaus terapinio poveikio medžiagos arba medžiagų duomenimis,
35.2.2. antra, pareiškėjas turi ištirti galimą medžiagos nepageidaujamą farmakodinaminį poveikį fiziologinėms funkcijoms. Šie tyrimai turi būti atliekami sudarant ekspozicijas, kurios gali būti planuojamo terapinio vartojimo metu arba jas viršijančias. Eksperimentiniai metodai, išskyrus tuos atvejus, kai taikomos standartinės procedūros, turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima pakartoti, o tyrėjas privalo juos patvirtinti (atlikti validaciją). Turi būti ištirti bet kokie įtariami poveikio dėl pakartotinio tos pačios medžiagos vartojimo pokyčiai.
Veikliųjų vaistinių medžiagų derinių tyrimus gali paskatinti farmakologinės arba terapinio poveikio prielaidos. Pirmuoju atveju derinio terapinė vertė turi būti įrodyta farmakodinaminiu tyrimu. Antruoju atveju, kai derinio mokslinio pagrindimo ieškoma terapinio eksperimento būdu, tyrimais turi būti nustatyta, ar siekiamą šio derinio poveikį galima pademonstruoti naudojant gyvūnus, taip pat turi būti įvertinta visų papildomų poveikių svarba;
35.3. farmakokinetika. Taikomi šie reikalavimai:
35.3.1. farmakokinetika reiškia veikliosios vaistinės medžiagos ir jos metabolitų likimo organizme tyrinėjimą, kuris apima šių medžiagų rezorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo (biotransformacijos) ir išskyrimo įvertinimą,
35.3.2. šios atskiros fazės gali būti tiriamos taikant fizikinius, cheminius, galimus biologinius metodus ir betarpiškai stebint pačios medžiagos farmakodinaminį poveikį,
35.3.3. informacija apie pasiskirstymą ir eliminaciją privaloma visais atvejais, jei tokie duomenys būtini norint nustatyti dozavimą žmogui, taip pat chemoterapinių medžiagų (antibiotikų ir pan.) ir medžiagų, kurių vartojimas priklauso ne nuo jų, farmakodinaminio poveikio (pvz., daugelio diagnostinių medžiagų ir pan.), atveju,
35.3.4. taip pat gali būti atliekami in vitro tyrimai, teikiant pirmenybę žmoginės kilmės medžiagų, lyginant su gyvūninės kilmės medžiagomis, panaudojimui (pvz., susijungimui su baltymais, metabolizmui, vaistų sąveikai),
35.3.5. būtinas visų farmakologiškai veiklių medžiagų farmakokinetikos ištyrimas. Tais atvejais, kai tiriami nauji žinomų medžiagų, kurios buvo ištirtos pagal Direktyvos 2001/83/EB reikalavimų nuostatas, deriniai, farmakokinetinių tyrimų gali būti nereikalaujama, jeigu tai pagrindžiama toksiškumo tyrimais ir terapiniu eksperimentu,
35.4. toksikologija. Nurodoma:
35.4.1. vienos dozės toksiškumas.
Vienos dozės toksiškumo tyrimas yra kokybinis ir kiekybinis toksinių reakcijų, kurios gali kilti dėl veikliosios vaistinės medžiagos ar kitų medžiagų, esančių vaistiniame preparate, vienos dozės, kurioje šios medžiagos yra proporcingai tiek pat ir tokio pat fizikinio ir cheminio būvio, kaip konkrečiame preparate, įvertinimas.
Vienos dozės toksiškumo tyrimas turi būti atliekamas kaip nurodyta EVA išleistose rekomendacijose,
35.4.2. pakartotinių dozių toksiškumas.
Pakartotinių dozių toksiškumo tyrimai skirti visiems fiziologiniams ir/arba patologiniams anatominiams pokyčiams, kuriuos gali sukelti pakartotinai vartojama tiriamoji veiklioji vaistinė medžiaga arba tiriamasis veikliųjų vaistinių medžiagų derinys, atskleisti bei nustatyti, kaip šie pokyčiai susiję su dozavimu.
Pageidautina, kad būtų atlikti du tyrimai: vienas trumpalaikis, trunkantis nuo dviejų iki keturių savaičių, kitas – ilgalaikis. Nustatant pastarojo trukmę turi būti atsižvelgiama į klinikinio vartojimo sąlygas. Jo tikslas – apibūdinti galimą nepageidaujamą poveikį, į kurį turėtų būti atkreiptas dėmesys atliekant klinikinius tyrimus. Tyrimų trukmė apibrėžta atitinkamose EVA išleistose rekomendacijose,
35.4.3. genotoksiškumas.
Mutageninio ir klastogeninio potencialo tyrimų tikslas – atskleisti individų arba ląstelių genetinius pakitimus, kuriuos gali sukelti medžiaga. Mutageninės medžiagos gali būti pavojingos sveikatai, kadangi ekspozicija mutagenui sukelia germinacinių mutacijų, paveldimų sutrikimų ir somatinių mutacijų, įskaitant ir tas, dėl kurių išsivysto piktybinis navikas, riziką. Šie tyrimai privalomi visoms naujoms medžiagoms;
35.4.4. kancerogeniškumas. Paprastai reikalaujama nustatyti:
35.4.4.1. visų vaistinių preparatų, kuriuos pacientas vartoja ilgą gyvenimo laikotarpį tiek nuolat, tiek su pertraukomis,
35.4.4.2. kai kurių vaistinių preparatų, jei kyla abejonių dėl jų kancerogeninių savybių, pvz., atsižvelgiant į tos pačios grupės arba panašios struktūros preparato tyrimų rezultatus arba remiantis pakartotinių dozių toksiškumo tyrimų rezultatais,
35.4.5. toksiškumas reprodukcinei funkcijai ir vystymuisi:
35.4.5.1. atliekami atitinkami tyrimai, kuriais bandoma nustatyti galimą neigiamą poveikį patinų ir patelių reprodukcinei funkcijai, kartu tiriant žalingą poveikį palikuonims,
35.4.5.2. šie tyrimai apima poveikio suaugusių patinų ir patelių reprodukcinei funkcijai tyrimus, toksinio ir teratogeninio poveikio tyrimus visose vystymosi stadijose nuo apvaisinimo iki lytinės brandos, be to, latentinį poveikį, kai tiriamas vaistinis preparatas buvo skiriamas vaikingai patelei,
35.4.5.4. atsižvelgiant į nurodomą vaistinio preparato vartojimą, gali prireikti atitinkamų papildomų skiriamo vaistinio preparato įtakos jauniklių vystymuisi tyrimų,
35.4.5.5. toksiškumo gemalui/vaisiui tyrimai paprastai turi būti atliekami su dviejų rūšių žinduoliais, viena iš jų turi būti negraužikai. Perinataliniai ir pogimdyminiai tyrimai turi būti atliekami bent su vienos rūšies gyvūnais. Jei žinoma, kad vaistinio preparato metabolizmas tam tikros rūšies gyvūnų organizme yra panašus į metabolizmą žmogaus organizme, pageidautina į tyrimą įtraukti tą rūšį. Taip pat pageidautina, kad viena rūšis būtų ta pati, kuri naudota atliekant pakartotinių dozių toksiškumo tyrimus,
35.4.6. vietinis toleravimas.
35.4.6.1. vietinio toleravimo tyrimų tikslas – nustatyti, ar vaistiniai preparatai (veikliosios ir pagalbinės medžiagos) toleruojami tų kūno vietų, kurios gali liestis su vaistiniu preparatu, kai jis bus vartojamas klinikinėje praktikoje. Tyrimų strategija turi būti tokia, kad visas mechaninis arba fizinis ir cheminis vartojamo preparato poveikis galėtų būti atskiriami nuo toksikologinio arba farmakodinaminio,
35.4.6.2. vietinio toleravimo tyrimai atliekami su žmonėms sukurtais preparatais, kontrolinėje grupėje (-ėse) naudojant pagalbines medžiagas. Jei reikia, įtraukiamos teigiamo poveikio kontrolinės (referencinės) medžiagos,
35.4.6.3. vietinio toleravimo tyrimų planavimas (pasirinktos rūšys, trukmė, dažnumas ir vartojimo būdas, dozės) priklauso nuo norimų tirti savybių ir planuojamų klinikinio vartojimo sąlygų. Jei reikia, atliekami vietinių pažeidimų grįžtamumo tyrimai,
35.4.6.4. gyvūnų tyrimai gali būti pakeisti patvirtintais (atlikta validacija) in vitro tyrimais su sąlyga, kad tyrimų rezultatai, atsižvelgiant į saugumo įvertinimo reikalavimus, yra tokie pat kokybiški ir vertingi,
5 modulis. Klinikinių tyrimų protokolai
36. 5 modulio dokumentai pateikiami nustatytos formos ir struktūros:
36.20. sveiko žmogaus farmakodinamikos ir farmakokinetikos ir farmakodinamikos ryšio tyrimų protokolai;
36.25. daugiau nei vieno tyrimo duomenų analizės protokolai, įskaitant bet kokią formaliai integruotą analizę, meta analizę ir jungiamąją analizę;
37. 5 modulio dokumentai turi būti pateikiami laikantis šių principų ir reikalavimų:
37.1. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas:
37.1.1. pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.9, 18 ir 19 punktus, suderintus su Direktyvos 2001/83/EB 8 straipsnio 3 dalies i punktu, pateikiama klinikinė informacija turi būti tokia išsami, kad nekiltų abejonių pagrįstam ir moksliškai pripažintam sprendimui, kad vaistinis preparatas atitinka kriterijus, kuriais vadovaujantis suteikiama rinkodaros teisė, priimti. Svarbiausia, kad būtų pateikti visi: tiek palankūs, tiek ir nepalankūs, klinikinių tyrimų rezultatai;
37.1.2. prieš klinikinius tyrimus visuomet turi būti atlikti atitinkami farmakologiniai ir toksikologiniai tyrimai su gyvūnais pagal šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 4 modulio dokumentų reikalavimus. Tyrėjas privalo susipažinti su farmakologinių ir toksikologinių tyrimų išvadomis, o tam pareiškėjas klinikiniam tyrimui turi pateikti bent tyrėjo brošiūrą, kurioje būtų visa svarbi iki klinikinio tyrimo sukaupta informacija, apimanti cheminius, farmacinius ir biologinius duomenis, toksikologinius, farmakokinetinius ir farmakodinaminius gyvūnų tyrimų duomenis, taip pat ankstesnių klinikinių tyrimų rezultatus ir atitinkamus duomenis, pagrindžiančius pasiūlyto tyrimo pobūdį, mąstą ir trukmę. Pareikalavus turi būti pateikiami išsamūs farmakologiniai ir toksikologiniai protokolai. Prieš pradedant žmoginės ar gyvūninės kilmės medžiagų klinikinį tyrimą, turi būti panaudotos visos priemonės užkratams išvengti;
37.1.3. rinkodaros teisės turėtojai turi parengti svarbiausius klinikinių tyrimų dokumentus (įskaitant duomenų anketos formas). Į šiuos dokumentus neįtraukiami įprasti paciento medicininiai dokumentai. Šiuos duomenis savininkai turi saugoti:
37.1.3.2. arba ne trumpiau kaip dvejus metus po to, kai preparatas įregistruojamas Europos bendrijoje ir kai Europos Bendrijoje nėra laukiančių sprendimo arba svarstomų paraiškų registruoti vaistinį preparatą;
37.1.3.3. arba ne trumpiau kaip dvejus metus formaliai nutraukus klinikinį tiriamojo preparato ištyrimą;
37.1.3.4. įprasta paciento medicininė byla turi būti saugoma kiek nustatyta įstatymais ir ilgiausią stacionarinės asmens sveikatos priežiūros įstaigos, kitos institucijos arba privačios medicinos įstaigos leistiną laikotarpį;
37.1.3.5. dokumentai gali būti saugomi ir ilgesnį laiką, jei tai nustatyta atitinkamais dokumentais arba sutartimi su užsakovu. Užsakovas privalo pranešti sveikatos priežiūros įstaigoms, nuo kada šių dokumentų saugoti nebereikia;
37.1.3.6. tyrimo užsakovas arba kitas duomenų savininkas turi saugoti visus kitus dokumentus, susijusius su tyrimu tol, kol galioja preparato registracija. Saugomiems dokumentams priskiriami: protokolas, taip pat ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, kartu su tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygomis, išsami informacija apie tiriamąjį preparatą, vartotą palyginamąjį vaistinį preparatą, ir (arba) placebą, standartinės veiklos procedūros; visos raštu pareikštos nuomonės apie protokolą ir procedūras; tyrėjo brošiūra; kiekvieno tiriamojo duomenų anketos formos; galutinis protokolas; audito pažymėjimas (-ai), jei yra. Galutinį protokolą tyrimo užsakovas arba vėlesnis savininkas turi saugoti penkerius metus po to, kai pasibaigia vaistinio preparato registracija;
37.1.3.7. jei tyrimai atlikti Europos Bendrijoje, rinkodaros teisės turėtojas, laikydamasis Direktyvos 2001/20/EB nuostatų ir rekomendacijų, turi pasirūpinti visomis papildomomis, su dokumentų kaupimu archyve susijusiomis, priemonėmis;
37.1.4. išsami informacija apie kiekvieną klinikinį tyrimą turi būti pakankamai išsami, kad būtų galima priimti objektyvų sprendimą:
37.1.4.1. tyrimo protokolas, kuriame turi būti ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, taip pat tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygos bei išsami informacija apie tiriamąjį vaistinį preparatą,
37.1.4.3. tyrėjų sąrašas, kiekvieno tyrėjo vardas, pavardė, adresas, pareigos, kvalifikacija, pareigos atliekant klinikinį tyrimą ir valstybė, kurioje buvo atliktas tyrimas bei surinkta informacija apie kiekvieną pacientą individualiai, taip pat užpildytos kiekvieno tiriamojo duomenų anketos formos,
37.1.5. 37.1.1–37.1.4 punktuose išvardyti klinikinių tyrimų duomenys turi būti perduoti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai. Tarnybai sutikus, pareiškėjas gali dalies nurodytos informacijos neįtraukti. Tačiau ši informacija turi būti nedelsiant pateikiama, jos paprašius.
Tyrimo išvadose tyrėjas turi pateikti savo nuomonę apie preparato saugumą jį vartojant įprastai, jo toleravimą, veiksmingumą bei visą naudingą informaciją, susijusią su indikacijomis ir kontraindikacijomis, dozavimu ir vidutine gydymo trukme, taip pat ir visas specialiąsias atsargumo priemones, kurių turi būti imamasi gydymo metu bei klinikinius perdozavimo simptomus. Pateikdamas daugiacentrio tyrimo rezultatus, pagrindinis tyrėjas savo išvadose turi pareikšti nuomonę apie tiriamojo vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą visų centrų vardu;
37.1.6. kiekvieno tyrimo klinikiniai stebėjimai turi būti apibendrinami, nurodant:
37.1.6.2. pacientų parinkimą, jų pasiskirstymą pagal amžių tiriamosiose ir lyginamosiose grupėse ir palyginamuosius testus;
37.1.6.4. jei kontroliniai tyrimai buvo atlikti laikantis anksčiau nurodytų sąlygų, ar kontrolinė grupė:
37.1.6.6. išsamią informaciją apie pacientus, kurie galėjo priklausyti didesnės rizikos grupei, pvz., senyvo amžiaus žmonės, vaikai, nėščios moterys arba moterys menstruacijų metu, arba kurių fiziologinei arba patologinei būklei įvertinti reikia specialaus tyrimo,
37.1.6.7. veiksmingumo parametrus arba įvertinimo kriterijus bei pagal šiuos parametrus gautus rezultatus,
37.1.7. be to, tyrėjas visuomet turi pateikti savo pastabas apie:
37.1.7.1. bet kokius pripratimo ir polinkio vartoti preparatą požymius arba sunkumus siekiant atpratinti pacientus nuo vaistinio preparato,
37.1.8. išsami informacija apie naują vaistinių medžiagų derinį turi atitikti informaciją, reikalaujamą apibūdinant naujus vaistinius preparatus. Privalu įrodyti, kad derinys saugus ir veiksmingas;
37.1.9. neįtraukus visų duomenų arba jų dalies, privalu paaiškinti, kodėl. Tyrimų metu nustačius netikėtų rezultatų, turi būti atliekami papildomi ir peržiūrimi atlikti ikiklinikiniai toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai,
37.2. turi būti pateikiami biofarmacinių tyrimų protokolai: bioprieinamumo tyrimų protokolai, lyginamasis bioprieinamumas, bioekvivalentiškumo tyrimų protokolai, in vitro ir in vivo koreliacijos tyrimų protokolai bei bioanalizės ir analizės metodai.
Be to, kai reikia įrodyti bioekvivalentiškumą vaistiniams preparatams, nurodytiems Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18 punkte, suderintame su Direktyvos 2001/83/EB 1 straipsnio 1 dalies a punktu, turi būti įvertintas bioprieinamumas;
37.3. pateikiami tyrimų, susijusių su farmakokinetika, naudojant žmoginės kilmės biomedžiagas, protokolai.
Šiame priede žmoginės kilmės biomedžiagomis laikomi bet kokie baltymai, ląstelės, audiniai ir kitos panašios žmoginės kilmės medžiagos, kurios naudojamos in vitro arba ex vivo vaistinės medžiagos farmakokinetinėms savybėms įvertinti.
Tam turi būti pateikiami plazmos baltymo surišimo tyrimo protokolai, kepenų metabolizmo ir veikliosios vaistinės medžiagos sąveikos tyrimų protokolai, be to, kitų tyrimų, panaudojant žmoginės kilmės biomedžiagas, protokolai;
37.4. aprašomi žmogaus farmakokinetikos tyrimai;
37.4.1. aprašant farmakokinetiką, nurodoma:
37.4.1.4. išskyrimas.
Turi būti apibūdintos kliniškai svarbios savybės, įtraukiant kinetinius duomenis dozavimo režimui nustatyti, ypač pacientams, priskiriamiems rizikos grupei, ir žmonių bei įvairių gyvūnų rūšių naudotų ikiklinikinuose tyrimuose, duomenų skirtumai.
Be standartinių daugelio mėginių farmakokinetikos tyrimų, vidinių ir išorinių veiksnių įtakos dozės ir farmakokinetikos ryšiams klausimai gali būti nagrinėjami ir populiacinės farmakokinetikos analizės būdu, paremtu išsklaidytu mėginių rinkimu klinikinių tyrimų metu. Turi būti pateikiami sveiko žmogaus ir ligonio farmakokinetikos ir pradinių tolerancijos tyrimų, farmakokinetikos tyrimų, įvertinančių vidinių ir išorinių veiksnių įtaką, ir populiacinės farmakokinetikos tyrimų protokolai;
37.4.2. jei vaistinis preparatas paprastai vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, turi būti pateikiama išsami informacija apie bendro vartojimo tyrimus, atliktus siekiant nustatyti galimus farmakologinio poveikio pokyčius.
Turi būti ištirtos farmakokinetinės veikliosios vaistinės medžiagos ir kitų vaistinių preparatų arba medžiagų sąveikos;
37.5. aprašomi farmakodinamikos žmogaus organizme tyrimai:
37.5.1. farmakodinaminis poveikis ir jo koreliacija su veiksmingumu:
37.5.2. jei vaistinis preparatas paprastai vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, turi būti pateikiama išsami informacija apie bendro vartojimo tyrimus, atliktus siekiant nustatyti galimus farmakologinio poveikio pokyčius.
Turi būti ištirtos farmakodinaminės veikliosios medžiagos ir kitų vaistinių preparatų arba medžiagų sąveikos;
37.6. veiksmingumo ir saugumo tyrimų protokolai:
37.6.1. įteisinti pateiktos indikacijos kontroliuojamų klinikinių tyrimų protokolai pagal šiuos reikalavimus:
37.6.1.1. jei įmanoma, klinikiniai tyrimai turi būti atliekami kaip kontroliuojami atsitiktinės atrankos būdu, ir pagal tai, jei reikia, lyginami su placebu ir su pripažintu įrodytos terapinės vertės vaistiniu preparatu; bet koks kitas būdas turi būti pagrįstas. Kontrolinių grupių gydymas atskirais atvejais gali skirtis, be to, jis priklauso ir nuo etinių nuostatų bei nuo terapinės srities. Todėl kai kuriais atvejais labiau tiktų palyginti naujo vaistinio preparato veiksmingumą su pripažinto, įrodytos terapinės vertės vaistinio preparato veiksmingumu, o ne tiriamąjį preparatą lyginti su placebu,
37.6.1.2. kiek įmanoma, ypač atliekant tyrimus, kai preparato poveikio neįmanoma objektyviai nustatyti, turi būti imamasi priemonių, įskaitant atsitiktinės atrankos ir akluosius metodus, kad būtų išvengta subjektyvumo,
37.6.1.3. tyrimų protokole turi būti išsamus taikytų statistinių metodų aprašas, nurodytas pacientų skaičius ir jų įtraukimo į tyrimą pagrindimas (taip pat ir tyrimo galios apskaičiavimas), statistinės svarbos laipsnio ir statistinio matavimo vienetų aprašai. Aprašomos priemonės, kurių imtasi siekiant išvengti subjektyvumo, ypač atsitiktinės atrankos metodai. Vien to, kad į tyrimą įtraukta daug asmenų, nepakanka, kad tyrimas būtų laikomas tinkamai kontroliuojamu,
37.6.1.4. duomenys apie saugumą turi būti įvertinami atsižvelgiant į Komisijos išleistas rekomendacijas, ypatingai atkreipiant dėmesį į reiškinius, dėl kurių buvo keičiama dozė arba reikėjo skirti kitus vaistus, galimus sunkius nepageidaujamus reiškinius ar reiškinius, dėl kurių pacientai buvo pašalinti iš tyrimo arba mirė. Turi būti nustatyti visi didesnės rizikos grupei priskiriami pacientai ar pacientų grupės, o ypatingas dėmesys skiriamas pažeidžiamiems pacientams, kurių gali dalyvauti nedaug, pvz., vaikams, nėščioms moterims, silpniems senyvo amžiaus asmenims, žymių metabolizmo arba išskyrimo sutrikimų turintiems žmonėms ir t. t. Aprašytas vaistinio preparato saugumas visais jo vartojimo atvejais;
37.7. patirties išleidus vaistinį preparatą į rinką protokolas.
Jei vaistinis preparatas jau įteisintas trečiosiose šalyse, turi būti pateikiama informacija apie šio vaistinio preparato ir vaistinių preparatų, turinčių tos pačios veikliosios vaistinės medžiagos ar medžiagų, sukeltą nepageidaujamą poveikį, jei įmanoma, susiejant ją su vaistinių preparatų suvartojimo apimtimis;
III. SPECIALIOS REGISTRAVIMO BYLOS IR REIKALAVIMAI
38. Dėl ypatingų kai kurių vaistinių preparatų savybių visi šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje nurodyti reikalavimai turi būti atitinkamai pritaikyti registravimo paraiškos bylai. Atsižvelgdamas į konkrečias sąlygas, pareiškėjas turi pateikti tinkamai joms pritaikytą bylos turinį.
Pripažintas medicininis vartojimas
39. Veikliajai vaistinių preparatų medžiagai (-oms), kurios (-ių) medicininis vartojimas pripažintas (pripažįstant jos (-ų) veiksmingumą ir pakankamą saugumą), vadovaujantis Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.2 punktu, suderintu su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio a dalies ii punktu, turi būti taikomi specialūs reikalavimai.
40. Pareiškėjas turi pateikti 1, 2 ir 3 modulio dokumentus, kaip nurodyta Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje. 4 ir 5 modulio dokumentuose turi būti pateikta išsami mokslinė bibliografija, ikiklinikinės ir klinikinės charakteristikos.
41. Turi būti taikomi specialūs reikalavimai, leidžiantys įrodyti pripažintą medicininį vartojimą:
41.1. kriterijai, į kuriuos reikia atsižvelgti nustatant, ar vaistinio preparato sudedamosioms dalims priskirtinas pripažintas medicininis vartojimas:
41.1.4. mokslinių įvertinimų darna.
Nors šiai kategorijai priskiriant atskiras medžiagas jų vartojimo laikotarpis gali skirtis, bet kuriuo atveju šis laikotarpis neturi būti trumpesnis kaip dešimties metų nuo pirmo sistemingo ir dokumentuoto tos medžiagos, kaip vaistinio preparato, vartojimo pradžios;
41.2. pareiškėjo pateikti dokumentai turi apimti visus saugumo ir (arba) veiksmingumo vertinimo aspektus, atitinkamos literatūros apžvalgą arba nuorodas į ją, atsižvelgiant į prieš pateikiant vaistinį preparatą į rinką atliktus tyrimus, ir į mokslinę literatūrą apie vartojimą, remiantis atliktais epidemiologiniais ir ypač palyginamaisiais epidemiologiniais tyrimais. Turi būti pateikta visa – palanki ir nepalanki – informacija. Atsižvelgiant į nuostatas, taikomas pripažinto medicininio vartojimo kategorijai, ypač svarbu paaiškinti, kad ir bibliografinės nuorodos į kitus šaltinius (tyrimus, atliktus pateikus vaistinį preparatą į rinką, epidemiologinius tyrimus ir t. t.), ne tik duomenys, susiję su testais ir tyrimais, gali būti laikomos svariu preparato saugumo ir veiksmingumo įrodymu, jei paraiškoje pakankamai išsamiai paaiškinami ir pagrindžiami naudotos informacijos šaltiniai;
41.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas bet kokios informacijos trūkumui ir būtina pagrįsti, kodėl neatlikus kai kurių tyrimų galima pripažinti saugumą ir (arba) veiksmingumą;
41.4. ikiklinikinėse ir (arba) klinikinėse apžvalgose turi būti paaiškinta, kuo svarbūs duomenys apie preparatą, kuris skiriasi nuo ketinamo pateikti rinkai. Turi būti nuspręsta, ar ištirtąjį preparatą, nepaisant skirtumų, galima laikyti panašiu į tą, dėl kurio rinkodaros teisės pateikta paraiška;
Iš esmės panašūs vaistiniai preparatai
42. Paraiškose, pateiktose pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.1 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies a punkto i papunkčiu (iš esmės panašūs preparatai), turi būti pateikti duomenys, nurodyti 1, 2 ir 3 moduliuose, o kai pareiškėjas yra gavęs originalaus registravimo liudijimo turėtojo sutikimą – nuorodos į 4 ir 5 modulius.
43. Paraiškose, pateiktose pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.3 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies a punkto iii papunkčiu (iš esmės panašūs preparatai, t. y. generiniai), turi būti pateikti 1, 2 ir 3 moduliuose nurodyti duomenys kartu su duomenimis, įrodančiais bioprieinamumą ir bioekvivalentiškumą originaliam vaistiniam preparatui tuo atveju, kai pastarasis nėra biologinis vaistinis preparatas (47–49 punktai „Panašūs biologiniai vaistiniai preparatai“).
44. Ikiklinikinėse ir klinikinėse šių preparatų apžvalgose bei santraukose ypatingas dėmesys turi būti skiriamas šiems dalykams:
44.2. veikliosios vaistinės medžiagos gamybos serijose ir galutiniame vaistiniame preparate esančių priemaišų (ir, kai reikia, skaidymosi produktų, susidarančių saugojimo metu), kurių buvimas numatytas registruoti pateikiamame preparate, santraukoms, bei šių priemaišų įvertinimui;
44.3. bioekvivalentiškumo tyrimų įvertinimui arba pagrindimui, kodėl tyrimai nebuvo atlikti, atsižvelgiant į Bioprieinamumo ir bioekvivalentiškumo tyrimų rekomendacijas;
44.4. paskelbtos literatūros, susijusios su medžiaga ir pateikta paraiška, atnaujinimui. Tai gali būti taikoma šiuo tikslu cituojamiems straipsniams iš kompetentingos redakcinės kolegijos redaguojamų žurnalų;
44.5. bet kokiam preparato charakteristikų santraukoje pateiktam nežinomam arba iš vaistinio preparato ir (arba) jo terapinės grupės savybių numanomam tvirtinimui, kuris turi būti aptartas ikiklinikinėse ir klinikinėse apžvalgose ir santraukose ir pagrįstas informacija iš paskelbtos literatūros ir (arba) papildomų tyrimų;
Papildomi duomenys, būtini specifinėmis sąlygomis
45. Kai iš esmės panašaus vaistinio preparato veiklioji vaistinė medžiaga turi tokį patį gydomąjį elementą kaip ir atitinkamas originalus registruotas preparatas, bet susietą su kitokia druska, esterio kompleksu, dariniu, turi būti įrodyta, kad nėra jokių šios dalies farmakokinetinių, farmakodinaminių ir (arba) toksiškumo pakitimų, kurie turėtų įtakos saugumui ir veiksmingumui. Jei tokių įrodymų nėra, šis susiejimas turi būti vertinamas kaip nauja veiklioji vaistinė medžiaga.
46. Kai vaistinį preparatą planuojama vartoti kitoms terapinėms indikacijoms arba pateikti kitokia vaisto forma, arba skirti kitais būdais, skirtingomis dozėmis ar skirtingu dozavimo režimu, turi būti pateikiami atitinkamų toksikologinių ir farmakologinių tyrimų ir (arba) klinikinių tyrimų rezultatai.
Panašūs biologiniai vaistiniai preparatai
47. Biologiniams vaistiniams preparatams Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.3 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies a punkto iii papunkčiu, reikalavimai gali būti nepakankami. Jei informacija apie iš esmės panašius (generinius) preparatus neįrodo dviejų biologinių vaistinių preparatų panašumo, turi būti pateikiami papildomi duomenys, visų pirma, apbūdinantys juos toksikologiniu ir klinikiniu požiūriu.
48. Kai nepriklausomas pareiškėjas, pasibaigus duomenų apsaugos laikui, pateikia paraišką registruoti 3 dokumentų modulio 32 punkte aprašytą biologinį vaistinį preparatą, susijusį su originaliu vaistiniu preparatu, kuris yra registruotas Bendrijoje, turi būti taikomi šie reikalavimai:
48.1. pateikiama informacija neturi apsiriboti 1, 2 ir 3 dokumentų moduliais (farmaciniais, cheminiais ir biologiniais duomenimis); ji papildoma duomenimis apie bioprieinamumą ir bioekvivalentiškumą. Atsižvelgiant į atitinkamas mokslines rekomendacijas, kiekvienu atveju atskirai nustatomas papildomų duomenų (t. y. toksikologinių ir kitų ikiklinikinių ir atitinkamų klinikinių duomenų) pobūdis ir kiekis;
49. Bendrieji taikytini principai išdėstyti EVA paskelbtose rekomendacijose ir taikomi atsižvelgiant į kiekvieno konkretaus vaistinio preparato charakteristikas. Jei originalus įteisintas vaistinis preparatas turi daugiau nei vieną indikaciją, tvirtinimas, kad vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas yra panašus turi būti pagrįstas arba, jei reikia, įrodytas pagal kiekvieną įteisinti pateiktą indikaciją.
Sudėtiniai vaistiniai preparatai
50. Paraiškos, sudarytos pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 19 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies b punktu, turi būti skirtos naujiems vaistiniams preparatams, pagamintiems bent jau iš dviejų veikliųjų vaistinių medžiagų, kurios ankščiau nebuvo įteisintos kaip sudėtinis vaistinis preparatas.
Paraiškų išimtinėmis aplinkybėmis dokumentai
52. Jei, kaip apibrėžta Direktyvos 2001/83/EB 22 straipsnyje, pareiškėjas gali įrodyti, kad jis nepajėgus pateikti išsamių duomenų apie veiksmingumą ir saugumą įprastomis vartojimo sąlygomis, nes:
52.1. svarstomų vaistinio preparato indikacijų pasitaiko taip retai, kad iš pareiškėjo pagrįstai negalima tikėtis, jog bus pateikta išsamių įrodymų, arba
53. Tokie įgaliojimai gali būti:
53.1. per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos nustatytą laikotarpį pareiškėjas turi baigti nustatytą tyrimų programą, kurios rezultatai turi sudaryti pakartotinio naudos ir rizikos savybių įvertinimo pagrindą;
53.2. svarstomas vaistinis preparatas gali būti teikiamas tik pateikus receptą ir tam tikrais atvejais gali būti skiriamas tik griežtos medicininės priežiūros sąlygomis, geriausia stacionarinėje sveikatos priežiūros įstaigoje, o radiofarmacinių preparatų atveju, – sveikatos priežiūros įstaigoje, turinčioje licenciją veiklai su jonizuojančio spinduliavimo šaltiniais;
Mišrios registravimo paraiškos
54. Mišrios paraiškos registruoti vaistinį preparatą – tai registravimo paraiškų bylos, kurių 4 ir/arba 5 moduliai sudaro pareiškėjo atliktų ribotų ikiklinikinių ir (arba) klinikinių tyrimų protokolai ir bibliografinės nuorodos. Visi kiti moduliai pateikiami šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje nustatyta tvarka. Tarnyba turi pripažinti kiekvienu atveju atskirai pareiškėjo pateiktą konkrečiam atvejui pasiūlytą formą.
IV. KONKRETŪS VAISTINIAI PREPARATAI
55. Ši dalis nustato specifinius reikalavimus, siejamus su identifikuotų vaistinių preparatų rūšimi.
Vaistiniai preparatai iš plazmos
56. Vaistinių preparatų, išskirtų iš žmogaus kraujo arba plazmos, nukrypstant nuo 3 modulio, registravimo bylos reikalavimai, aprašyti skyriuje Informacija, susijusi su pradinėmis medžiagomis ir žaliavomis, pradinėms medžiagoms, pagamintoms iš žmogaus kraujo arba plazmos, gali būti pakeisti Pagrindine plazmos byla, pripažinta tinkama laikantis šio skyriaus reikalavimų.
57. Svarbiausi Pagrindinės plazmos bylos principai:
57.1. Pagrindinė plazmos byla – tai atskiras dokumentas, neįtraukiamas į paraiškos registruoti vaistinį preparatą bylą ir pateikiantis išsamią informaciją apie visą žmogaus plazmą, naudojamą kaip pradinė medžiaga ir/arba žaliava dalinėms ar tarpinėms frakcijoms pagaminti, taip pat apie pagalbinių ir veikliosios (-ujų) medžiagų sudedamąsias dalis, kurios yra vaistinio preparato arba medicinos prietaiso dalys pagal Parlamento ir Tarybos direktyvą 2000/70/EB, iš dalies keičiančią Tarybos direktyvą 93/42/EB dėl medicinos prietaisų, kuriuose yra stabilių žmogaus kraujo arba žmogaus plazmos darinių;
57.2. kiekvienas centras arba įstaiga, kurioje frakcionuojama ar perdirbama žmogaus plazma, turi parengti ir saugoti atnaujintos išsamios informacijos, susijusios su Pagrindine plazmos byla, rinkinį;
57.3. paraiškos registruoti vaistinį preparatą teikėjas (pareiškėjas) arba rinkodaros teisės turėtojas turi pateikti EVA arba Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai Pagrindinę plazmos bylą. Jei pareiškėjas arba rinkodaros teisės turėtojas nėra Pagrindinės plazmos bylos turėtojas, Pagrindinė plazmos byla turi būti pareiškėjo arba rinkodaros teisės turėtojo dispozicijoje, kurie ją turi pateikti Tarnybai. Bet kokiu atveju pareiškėjas arba rinkodaros teisės turėtojas turi prisiimti atsakomybę už vaistinį preparatą;
57.4. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba, svarstydama paraišką registruoti vaistinį preparatą, prieš priimdama sprendimą dėl įregistravimo, turi sulaukti EVA pažymėjimo;
58. Pagrindinės plazmos bylos turiniui taikomi šie reikalavimai:
58.1. laikantis Direktyvos 2001/83/EB 109 straipsnio nuostatų, iš dalies pakeistų Direktyva 2002/98/EB, kurioje pateikti reikalavimai dėl donorų tinkamumo ir medžiagos, gautos iš donorų, tikrinimo, į Pagrindinę plazmos bylą turi būti įtraukiama informacija apie plazmą, naudojamą kaip pradinė medžiaga arba žaliava, ypatingai:
58.1.1. plazmos kilmė:
58.1.1.1. informacija apie centrus arba įstaigas, kuriose renkamas kraujas ar plazma, įskaitant inspekcijų ir patvirtinimo duomenis, taip pat epidemiologinius duomenis apie infekcines ligas, perduodamas per kraują,
58.1.1.2. informacija apie centrus arba įstaigas, kuriose tikrinama iš donorų paimta medžiaga ir plazmos bankai, įskaitant inspekcijų ir patvirtinimo duomenis,
58.1.2. plazmos kokybė ir saugumas:
58.1.2.2. donorų kraujo ar plazmos ir kraujo ar plazmos bankų tyrimas dėl infekcinių veiksnių, įskaitant informaciją apie tyrimų metodus, ir, plazmos bankų atveju – taikomų tyrimų patvirtinimo (validacijos) duomenys,
58.1.2.3. maišelių kraujui ir plazmai rinkti techninės charakteristikos, įskaitant informaciją apie naudojamų antikoaguliantų tirpalus,
58.1.3. sistema, kuri nustatytų išskirtų iš plazmos vaistinių preparatų gamintojo ir (arba) plazmos frakcionuotojo arba perdirbėjo ir kraujo ar plazmos rinkimo ir tyrimo centrų arba įstaigų bendradarbiavimo sąlygas ir sutartas specifikacijas;
58.1.4. Pagrindinėje plazmos byloje turi būti pateikiamas sąrašas tų vaistinių preparatų, kuriems galioja ši byla; sąrašas turi apimti tiek vaistinius preparatus, kurie jau registruoti, tiek ir tuos, kurių registravimo paraiška dar tik svarstoma, įskaitant ir vaistinius preparatus, nurodytus Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB dėl geros klinikinės praktikos įdiegimo vykdant žmonių vartojamų vaistinių preparatų klinikinius tyrimus 2 straipsnyje.
59. Įvertinimas ir pažymėjimas. Taikomi šie reikalavimai:
59.1. jei vaistinis preparatas dar neįteisintas, pareiškėjas pateikia Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai visą bylą, prie kurios pridedama atskira Pagrindinė plazmos byla, jei tokios bylos dar nėra;
59.2. Pagrindinė plazmos byla yra mokslinio ir techninio įvertinimo, atliekamo EVA, objektas. Įvertinus teigiamai, išduodamas Pagrindinės plazmos bylos atitikties Bendrijos teisės aktams pažymėjimas, prie kurio pridedamas vertinimo protokolas. Išduotas pažymėjimas galioja visoje Bendrijoje;
59.3. Pagrindinė plazmos byla turi būti kasmet atnaujinama ir kasmet turi būti išduodamas pažymėjimas;
59.4. Pagrindinės plazmos bylos turinio pakeitimai vertinami pagal procedūrą, kuri nustatyta Komisijos reglamentu (EB) Nr. 542/95 dėl rinkodaros teisės, suteiktos pagal 1993 m. liepos 22 d. Tarybos reglamentą (EEB) Nr. 2309/93, nustatantį Bendrijos procedūras, taikomas žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistinių preparatų įteisinimui bei priežiūrai ir EVA steigimą, sąlygų pakeitimo svarstymo. Šių pakeitimų įvertinimo sąlygos nustatytos Reglamentu (EB) Nr. 1085/2003;
59.5. antra, susiję su 59.1–59.4 punktais, yra tai, kad Tarnyba, įregistruosianti ar jau įregistravusi preparatą, turi atsižvelgti į atitinkamo vaistinio preparato (-ų) Pagrindinei plazmos bylai išduotą pažymėjimą, pakartotiną pažymėjimą ar pakeitimą;
59.6. jeigu, nesilaikant 59.2 punkto nuostatų, pagal kurias Pagrindinė plazmos byla susijusi tik su iš kraujo ar plazmos išskirtais vaistiniais preparatais, kurių registracijos galiojimas apribojamas viena valstybe nare, mokslinį ir techninį minėtos Pagrindinės plazmos bylos įvertinimą atlieka Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba.
Vakcinos
60. Žmonėms skirtoms vakcinoms, nesilaikant 3 modulio dokumentų nuostatų dėl veikliosios vaistinės medžiagos (-ų), remiantis Pagrindinės vakcinos antigeno bylos sistema, turi būti taikomi 61–64 punktų reikalavimai.
61. Į kitos nei žmogaus gripo vakcinos registravimo paraiškos bylą dėl kiekvieno antigeno, kuris yra tos vakcinos veiklioji vaistinė medžiaga, turi būti įtraukiama Pagrindinė vakcinos antigeno byla.
62. Pagrindinės vakcinos antigeno bylos principai:
62.1. Pagrindinė vakcinos antigeno byla – tai atskira byla, įtraukta į paraiškos registruoti vakciną bylą ir pateikianti visą reikiamą biologinės, farmakologinės ir cheminės rūšies informaciją apie kiekvieną veikliąją vaistinę medžiagą, kuri yra vaistinio preparato dalis. Šis dokumentas gali būti bendras vienai arba kelioms monovalentinėms ir/arba kombinuotoms vakcinoms, kai jį pateikia vienas pareiškėjas arba registravimo liudijimo turėtojas;
62.2. vakcinos sudėtyje gali būti vienas arba daugiau skirtingų antigenų. Veikliųjų vaistinių medžiagų skaičius yra lygus vakcinoje esančių antigenų skaičiui;
62.3. į kombinuotų vakcinų sudėtį įeina bent du skirtingi antigenai, kurių tikslas – apsaugoti nuo vienos arba daugiau infekcinių ligų;
63. Pagrindinės vakcinos antigeno bylos turinys turi atitikti šio skyriaus reikalavimus. Pagrindinė vakcinos antigeno byla turi apimti informaciją, išrinktą iš atitinkamo 3 modulio dokumentų („Veiklioji vaistinė medžiaga“) skyriaus „Kokybės duomenys“, kaip apibrėžta šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje. Turi būti pateikta:
63.2. informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos gamybą: šis skyrelis turi apimti gamybos procesą, informaciją apie pradines medžiagas ir žaliavas, specialiąsias priemones, skirtas TSE ir atsitiktinių veiksnių saugumui įvertinti, patalpas ir įrangą;
64. Įvertinimas ir pažymėjimas. Taikomi šie reikalavimai:
64.1. pristatydamas naujas vakcinas, į kurių sudėtį įeina nauji vakcinų antigenai, pareiškėjas turi pateikti Tarnybai visą registravimo paraišką, įskaitant kiekvieno konkretaus antigeno Pagrindines bylas, jei iki tol tokių bylų nebuvo. Pagrindinės vakcinos antigeno bylos mokslinį ir techninį įvertinimą atlieka EVA. Įvertinus teigiamai, išduodamas kiekvienos Pagrindinės vakcinos antigeno bylos atitikties Bendrijos teisės aktams pažymėjimas, prie kurio pridedamas vertinimo protokolas. Pažymėjimas galioja visoje Bendrijoje;
64.2. 64.1 punkto nuostatos taikomos kiekvienai vakcinai, kuri sudaryta iš naujų vakcinos antigenų derinių, nepriklausomai nuo to, ar vienas ar daugiau šių vakcinos antigenų įeina į jau įteisintų Bendrijoje vakcinų sudėtį;
64.3. pakeisdama įteisintos Bendrijoje vakcinos Pagrindinės vakcinos antigeno bylos turinį, EVA atlieka mokslinį ir techninį įvertinimą Komisijos reglamento (EB) Nr. 1085/2003 nustatytų procedūrų tvarka. Įvertinusi teigiamai, EVA išduoda Pagrindinės vakcinos antigeno bylos atitikties Bendrijos teisės aktams pažymėjimą. Pažymėjimas galioja visoje Bendrijoje;
64.4. jeigu, nesilaikant 64.1–64.3 punktų nuostatų, kurios teigia, kad Pagrindinė vakcinos antigeno byla susijusi tik su vakcina, kuri nebuvo (ar nebus) įregistruota laikantis Bendrijos procedūrų, ir jeigu įteisintos vakcinos sudėtyje yra antigenų, kurie nebuvo įvertinti laikantis Bendrijos procedūrų, mokslinį ir techninį minėto Pagrindinės vakcinos antigeno bylos įvertinimą bei jo vėlesnius pakeitimus turi atlikti ją registravusi Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba;
Radiofarmaciniai preparatai ir pirmtakai (prekursoriai)
65. Pristatant radiofarmacinius preparatų registravimo bylas, laikantis Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklėmis patvirtintų Papildomų radiofarmacinių preparatų registravimo reikalavimų 6 ir 7 punktų, suderintų su Direktyvos 6 straipsnio 2 dalimi ir 9 straipsniu, pateikiamose paraiškose turi būti visos bylos su tokia informacija:
65.1. 3 modulio dokumentuose nurodoma:
65.1.1. radiofarmacinių preparatų komplektų, kurių radioaktyvumas turi būti pažymėtas talpyklės etiketėje, gamintojui jį pateikus, veikliąja vaistine medžiaga yra laikoma ta produkto dalis, kuri skirta pernešti ar sujungti radionuklidą. Radiofarmacinių preparatų komplektų gamybos metodo aprašyme turi būti pateikta išsami informacija apie komplekto gamybą bei rekomenduojamas galutines procedūras ruošiant iš jo radioaktyvųjį vaistinį preparatą. Turi būti pateikta informacija apie būtinąsias radionuklido specifikacijas, jei reikia – atitinkamai pagal bendrinius ar specifinius Europos farmakopėjos straipsnius. Be to, turi būti pateikta informacija apie visus junginius, kurie yra svarbūs ženklinant komplektą kaip radioaktyvų. Taip pat turi būti apibūdinama ženklintų radioizotopais junginių struktūra.
Pristatant radionuklidų registravimo bylas, turi būti aptartos branduolinės reakcijos.
Radionuklidų generatorių veikliosiomis vaistinėmis medžiagomis yra laikomas ir pirminis ir antrinis radionuklidas;
65.1.2. radionuklido rūšis, izotopo tapatybė, galimos priemaišos, nešiklis, vartojimas ir specifinis aktyvumas;
65.1.6. informacija apie pirminio ir antrinio radionuklidų tyrimą. Generatorių eliuatų atveju – ir informacija apie pirminių radionuklidų bei generatoriaus sistemos kitų komponentų tyrimus;
65.1.7. reikalavimas išreikšti veikliosios vaistinės medžiagos kiekį aktyviųjų dalelių kiekiu turi būti taikomas tik radiofarmacinių preparatų komplektams. Radionuklidų radioaktyvumas turi būti išreiškiamas bekereliais, nurodant konkrečią datą ir, jei reikia, laiką su nuoroda į zoną. Turi būti nurodytas radiacijos tipas;
65.1.8. aprašant radiofarmacinius rinkinius, galutinio preparato specifikacijose turi būti pateikti preparatų tyrimų, atliktų po to, kai jis buvo paženklintas kaip radioaktyvus, rezultatai. Taip pat turi būti aprašyti junginių, pažymėtų kaip radioaktyvūs, atitinkami radiocheminio bei radionuklidinio grynumo kontrolės tyrimai. Visos medžiagos, svarbios ženklinant preparatą kaip radioaktyvų, turi būti identifikuotos ir kiekybiškai ištirtos;
65.1.9. aprašant radiofarmacinius preparatus, turi būti pateikiama informacija apie radionukleotidų generatorių, radiofarmacinių preparatų komplektų ir preparatų, paženklintų kaip radioaktyvūs, stabilumą. Preparatų, kurie pateikiami daugkartinių dozių flakonuose, turi būti nurodytas stabilumas jų vartojimo metu;
65.2. 4 modulio dokumentuose: pripažįstama, kad radiofarmacinių preparatų toksiškumas gali priklausyti nuo spindulinės dozės. Diagnostikoje – tai nepageidaujama radiofarmacinių preparatų vartojimo pasekmė, terapijoje – pageidaujama savybė. Todėl vertinant radiofarmacinių preparatų saugumą ir veiksmingumą turi būti atsižvelgiama į reikalavimus radiofarmaciniams preparatams ir radiacinės dozimetrijos aspektus. Organo ir audinio ekspozicija spinduliavimui turi būti dokumentuojama. Absorbuotos spindulių dozės dydis turi būti apskaičiuojamas pagal tiksliai nustatytą, tarptautiniu mastu pripažintą sistemą, atsižvelgiant į konkretų vartojimo būdą;
66. Radiofarmacinių preparatų pirmtakams (prekursoriams), skirtiems žymėti radioizotopais, taikomi šiuo punktu nustatyti reikalavimai. Kai radiofarmacinių preparatų pirmtakas (prekursorius) išimtinai skirtas ženklinti radioizotopais, svarbiausia pateikti informaciją, kuri apibūdintų galimas nepakankamo ženklinimo radioizotopais veiksmingumo arba radioizotopais žymėto junginio disociacijos in vivo pasekmes, t. y. aptarti padarinius, kuriuos dėl laisvų radionuklidų patyrė pacientas. Be to, reikia pateikti atitinkamą informaciją apie profesinę riziką, t. y. ligoninių personalo ir aplinkos apšvitą radioaktyviaisiais spinduliais.
Jei įmanoma, visų pirma turi būti pateikiama ši informacija:
66.1. 3 modulio dokumentuose: registruojant radiofarmacinių preparatų pirmtakus (prekursorius), kur reikia, turi būti taikomi 3 modulio dokumentų reikalavimai 65.1 punkto nustatyta tvarka;
66.2. 4 modulio dokumentuose:
66.2.1. aprašant vienos dozės ir pakartotinių dozių toksiškumą, jei nepagrindžiama kitaip, turi būti pateikiami tyrimų, atliktų laikantis geros laboratorinės praktikos nuostatų, kaip apibrėžta Tarybos direktyvose 87/18/EEB ir 88/320/EEB, rezultatai.
Manoma, kad tokiu atveju radionuklidų mutageniškumo tyrimai nėra naudingi;
66.3. 5 modulio dokumentuose: manoma, kad klinikinė informacija gauta atlikus pirmtakų (prekursorių) klinikinius tyrimus nėra svarbi radiofarmacinių preparatų pirmtako (prekursoriaus) naudojamo tik ženklinimui radioaktyviosiomis medžiagomis atveju.
Tačiau turi būti pateikiama informacija, įrodanti radiofarmacinio preparato prekursoriaus, prijungto prie atitinkamų nešėjo molekulių, klinikinę naudą.
Homeopatiniai vaistiniai preparatai
67. Paraiškų dėl homeopatinių preparatų, apibūdintų Bendrosiomis vaistinių preparatų registravimo taisyklėmis patvirtintų Papildomų homeopatinių preparatų registravimo reikalavimų 1 punktu, suderintu su Direktyvos 2001/83/EB 1 straipsnio 5 dalimi, 3 ir 4 modulio dokumentų turiniui taikomos šios specifinės nuostatos:
67.1. 3 modulio dokumentams:
67.1.1. 3 modulio dokumentų nuostatos su toliau išvardytais pakeitimais turi būti taikomos dokumentams, pateikiamiems pagal Papildomų homeopatinių preparatų registravimo reikalavimų 8 punktą, supaprastintu būdu registruojant 7 punkte įvardytus preparatus (atitinkamai Direktyvos 2001/83/EB 15 straipsnis ir 14 straipsnio 1 dalis), taip pat dokumentams, pateikiamiems pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16 punktą, suderintą su Direktyvos 20001/83/EB 16 straipsnio 1 dalimi, kai registruojami kiti homeopatiniai preparatai;
67.1.2. sąvokos: lotyniškas homeopatinės žaliavos pavadinimas, nurodytas registravimo paraiškos byloje, turi atitikti lotynišką pavadinimą pagal Europos farmakopėją arba, jei tokio nėra, pagal oficialią valstybės narės farmakopėją. Jei reikia, turi būti pateiktas tradicinis, kiekvienoje valstybėje narėje vartojamas preparato pavadinimas (-ai);
67.1.3. pradinių medžiagų kontrolė:
67.1.3.1. išsami informacija apie pradinių medžiagų, t. y. visų medžiagų, įskaitant ir žaliavas bei tarpinius produktus iki galutinio skiedimo, panaudotų galutinio vaistinio preparato gamybai, ir dokumentai turi būti pridėti prie paraiškos kaip papildoma medžiaga apie homeopatinę žaliavą;
67.1.3.2. bendri kokybės reikalavimai turi būti taikomi visoms pradinėms medžiagoms ir žaliavoms, taip pat ir tarpinėms gamybos proceso grandims iki galutinio skiedimo, panaudotoms galutinio vaistinio preparato gamybai. Jeigu įmanoma, reikalaujama atlikti tyrimus tuo atveju, kai yra toksinių komponentų, ir tada, kai galutinio skiedinio kokybės kontrolė negalima dėl didelio skiedimo laipsnio. Kiekvienas galutinio vaistinio preparato gamybos proceso etapas, nuo pradinių medžiagų iki galutinio skiedimo, turi būti išsamiai aprašytas.
Jei skiedžiama, turi būti laikomasi homeopatinės gamybos taisyklių, išvardytų atitinkamame Europos farmakopėjos straipsnyje arba, jei tokio nėra, oficialioje valstybės narės farmakopėjoje.
67.1.4. galutinio vaistinio preparato kontroliniai tyrimai: visiems galutiniams homeopatiniams vaistiniams preparatams turi būti taikomi bendri kokybės reikalavimai, bet kokį nukrypimą nuo jų pareiškėjas privalo tinkamai pagrįsti.
Turi būti identifikuotos ir ištirtos visos svarbios toksinės sudedamosios dalys. Jeigu galima pagrįsti, kad visų svarbių toksinių sudedamųjų dalių identifikavimas ir (ar) tyrimai neįmanomi, pavyzdžiui, dėl jų skiedimo galutiniame vaistiniame preparate, kokybę turi patvirtinti gamybos ir skiedimo procesų patvirtinimas (validacija);
67.1.5. stabilumo tyrimai: turi būti atskleistas galutinio vaistinio preparato stabilumas. Homeopatinės žaliavos stabilumo duomenys paprastai taikomi iš jo gautiems skiediniams arba trituracijoms. Jeigu veikliosios vaistinės medžiagos identifikuoti ar tyrimų atlikti neįmanoma dėl skiedimo laipsnio, gali būti įvertinti vaisto formos stabilumo duomenys;
67.2. 4 modulio dokumentų nuostatos turi būti taikomos Papildomų homeopatinių preparatų registravimo reikalavimų 7 punkte apibūdintiems homeopatiniams preparatams, registruojamiems supaprastinta tvarka.
Turi būti pagrįsta, kodėl kokia nors informacija nepateikta, pavyzdžiui, kodėl saugumo lygis gali būti laikomas priimtinu, nors ir trūksta kai kurių tyrimo duomenų.
Augaliniai vaistiniai preparatai
68. Kartu su paraiška dėl augalinių vaistinių preparatų turi būti pateikiama visa byla, kuri turi būti parengta laikantis šių reikalavimų. Rengiant 3 modulio dokumentus, turi būti vadovaujamasi 3 modulio dokumentų nuostatomis, tarp jų ir atitikimu Europos farmakopėjos straipsniui (-iams). Pateikiant paraišką, turi būti atsižvelgiama į mokslo pasiekimus ir į šiuos aspektus:
68.1. augalinėms medžiagoms ir augaliniams preparatams taikomi šie reikalavimai:
68.1.1. šiame dokumente terminai „augalinės medžiagos ir preparatai“ turi būti laikomi terminų „augaliniai vaistai ir augaliniai vaistiniai preparatai“, apibrėžtų Europos farmakopėjoje, ekvivalentais;
68.1.2. pateikiant augalinių medžiagų nomenklatūrą, turi būti nurodytas dvinaris mokslinis augalo pavadinimas (gentis, rūšis, atmaina ir autorius) ir chemotipas (jei taikytina), augalo dalys, augalinės medžiagos apibūdinimas, kiti pavadinimai (sinonimai, minimi kitose farmakopėjose) ir laboratorinis kodas;
68.1.3. pateikiant augalinių preparatų nomenklatūrą, turi būti nurodytas dvinaris mokslinis augalo pavadinimas (gentis, rūšis, atmaina ir autorius) ir chemotipas (jei taikytina), augalo dalys, augalinio preparato apibūdinimas, augalinės medžiagos santykinis kiekis augaliniame preparate, ekstrahavimo tirpiklis (-ai), kiti pavadinimai (sinonimai, minimi kitose farmakopėjose) ir laboratorinis kodas;
68.1.4. dokumento skyriuje, skirtame augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) struktūrai, jei taikytina, turi būti pateikti šie duomenys: fizinė forma, sudedamųjų dalių, kurių terapinis poveikis ar žymenys (molekulinė formulė, santykinė molekulinė masė, struktūrinė formulė, taip pat ir santykinės bei absoliučiosios stereocheminės savybės, molekulinė formulė, santykinė molekulinė masė) žinomi, taip pat ir kita (-os) sudedamoji dalis (-ys);
68.1.5. dokumento skyriuje, skirtame augalinių medžiagų gamintojui, jei įmanoma, turi būti pateikti šie duomenys: kiekvieno tiekėjo, tarp jų ir dirbančių pagal sutartis, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma vieta ar įrenginiai, reikalingi augalinei medžiagai gaminti, surinkti ar tirti;
68.1.6. dokumento skyriuje, skirtame augalinio preparato gamintojui, jei įmanoma, turi būti pateikti šie duomenys: kiekvieno gamintojo, tarp jų ir dirbančių pagal sutartis, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi augaliniam preparatui gaminti ar tirti;
68.1.7. aprašant augalinės medžiagos gamybos procesą ir jo proceso kontrolę, turi būti išsamiai apibūdinta augalų produkcija ir surinkimas, apimant ir geografinius vaistinių augalų šaltinius bei kultivavimo, derliaus nuėmimo, džiovinimo ir saugojimo sąlygas;
68.1.8. aprašant augalinio preparato gamybos procesą ir proceso kontrolę, turi būti išsamiai apibūdintas augalinių preparatų gamybos procesas, apimant patį procesą, tirpiklius ir reagentų rūšis, valymo etapus ir standartizaciją;
68.1.9. aprašant gamybinių procesų pagrindimą, jei taikytina, atsižvelgiant į siūlomą vartojimo būdą ir ypatybes, turi būti pateikiama trumpa augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) gavimo ir apdirbimo santrauka. Jei įmanoma, turi būti aptarti augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) sudėties taikomos (-ų) bylos bibliografiniams duomenims pagrįsti, bei, paraiškoje pateiktos augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų), sudarančio (-ų) augalinio vaistinio preparato veikliąją medžiagą (-as), fitocheminės sudėties palyginimo duomenų rezultatai;
68.1.10. aprašant augalinės medžiagos struktūros ir kitų charakteristikų ištyrimo lygį, turi būti pateikiama informacija apie botanines, makroskopines, mikroskopines, fitochemines savybes ir, jei būtina, apie biologinį aktyvumą;
68.1.11. jei įmanoma, turi būti pateikiamos augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato(-ų) specifikacijos;
68.1.12. jei įmanoma, turi būti aprašomos analizės procedūros, atliktos tiriant augalinę medžiagą (-as) ir augalinį preparatą (-us);
68.1.13. aprašant analizės procedūrų patvirtinimą (validaciją), turi būti pateikiama analizės patvirtinimo (validacijos) informacija, įskaitant eksperimentinius duomenis apie analizės procedūras, taikytas augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) tyrimams;
68.1.14. aprašant gamybos serijų analizes, turi būti pateikiami augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų), įskaitant ir farmakopėjinių medžiagų, gamybos serijų aprašas ir gamybos serijų analizės rezultatai;
68.1.15. jei įmanoma, turi būti pagrindžiamos augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) specifikacijos;
68.1.16. jei įmanoma, turi būti pateikiama informacija apie patvirtintus etalonus ir patvirtintas medžiagas, naudotas tiriant augalinę medžiagą (-as) ir augalinį preparatą (-us);
68.2. aprašant augalinių vaistinių preparatų formuluotės pagrįstumą, atsižvelgiant į siūlomą vartojimo būdą ir ypatybes, turi būti pateikta trumpa augalinio vaistinio preparato pagrindimo santrauka. Jei įmanoma, turi būti aptarti augalinių preparatų, taikomų bylos bibliografiniams duomenims pagrįsti, bei paraiškoje pateikto augalinio vaistinio preparato fitocheminės sudėties palyginimo duomenų rezultatai.
Retieji vaistiniai preparatai
69. Reglamentu (EB) Nr. 141/2000 nustatytiems retiesiems vaistiniams preparatams taikomos II dalies 6 straipsnio bendrosios nuostatos (išskirtinės sąlygos). Ikiklinikinėse ir klinikinėse santraukose pareiškėjas turi pagrįsti priežastis, dėl kurių neįmanoma pateikti išsamios informacijos, ir pagrįsti retųjų vaistinių preparatų naudos ir rizikos santykį.
70. Kai pareiškėjas retajam vaistiniam preparatui registruoti taiko Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.2 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 skyriaus a punkto ii papunkčiu, ir šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 39–41 punktus (pripažintas medicininis vartojimas), svarstomos medžiagos sistemingas ir dokumentais patvirtintas naudojimas, nukrypstant nuo nuostatų, gali būti paremtas Direktyvos 2001/83/EB 5 straipsniu apibrėžtu vartojimu.
V. PAŽANGIOS TERAPIJOS VAISTINIAI PREPARATAI
71. Pažangios terapijos vaistinių preparatų gamybos pagrindas yra procesai, kurių metu didžiausias dėmesys skiriamas įvairioms genų perkėlimo būdu gaminamoms biologinėms molekulėms, ir (arba) biologiškai pažangioms terapinėms modifikuotoms ląstelėms, kaip veikliajai medžiagai arba veikliosios vaistinės medžiagos daliai.
72. Šių vaistinių preparatų registravimo byla turi atitikti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 1 modulio dokumentų formai keliamus reikalavimus.
73. Turi būti taikomos 1–5 modulio nuostatos. Sąmoningai paskleidžiant į aplinką genetiškai modifikuotus organizmus, turi būti atkreiptas dėmesys į genetiškai modifikuotų organizmų išlikimą recipiento organizme ir paskleistų į aplinką genetiškai modifikuotų organizmų replikavimosi ir (ar) modifikavimosi galimybę. Informacija apie galimą riziką aplinkai turi būti pateikta 1 modulio priede.
Genų terapijos vaistiniai preparatai (žmogaus ir ksenogeniniai)
74. Genų terapijos vaistiniu preparatu laikomas preparatas, gautas atlikus kompleksą gamybinių procesų, skirtų tiek in vivo, tiek ex vivo būdu perkelti diagnostinį ar terapinį geną (pvz., nukleininės rūgšties dalį) į žmogaus ar gyvūno ląsteles ir jam toliau ekspresuoti in vivo. Genų perkėlimas apima pristatymo sistemoje, vadinamoje vektoriumi, esančią ekspresinę sistemą. Vektorius gali būti tiek virusinės, tiek ir nevirusinės kilmės. Vektorius taip pat gali būti įterptas į žmogaus ar gyvūnų ląsteles.
75. Genų terapijos vaistinių preparatų įvairiapusiškumas:
75.1. genų terapijos vaistiniai preparatai pagaminti alogeninių ar ksenogeninių ląstelių pagrindu. Jiems būdinga:
75.1.2. ląstelės yra paimamos iš anksto ir gali būti perdirbtos į riboto gyvybingumo ląstelių banką (surenkant į banką arba sukuriant banką iš įsigytų pirminių ląstelių);
75.2. genų terapijos vaistiniai preparatai, gaunami panaudojus autologines žmogaus ląsteles. Jiems būdinga:
75.2.1. veiklioji vaistinė medžiaga – paruošto vartoti vektoriaus gamybos serija, saugoma iki jo perkėlimo į autologines žmogaus ląsteles;
75.2.3. šie preparatai gaunami panaudojant vieno paciento ląsteles. Tuo tikslu ląstelės genetiškai modifikuojamos, naudojant iš anksto paruoštą vartoti, veikliosios vaistinės medžiagos turintį vektorių su atitinkamu genu. Preparatas sušvirkščiamas atgal tam pačiam pacientui ir taikomas tik jam vienam. Visas gamybos procesas nuo paciento ląstelių surinkimo iki sušvirkštimo atgal turi būti laikomas viena intervencija;
75.3. paruoštų vartoti vektorių su įterpta (profilaktine, diagnostine ar terapine) genetine medžiaga, skyrimas. Šiuo atveju veiklioji medžiaga – tai vartoti paruošto vektoriaus serija.
Norint išgauti galutinį vaistinį preparatą, gali prireikti papildomų veiksmų. Šio tipo vaistiniai preparatai skiriami keliems pacientams. Genetinė medžiaga gali būti perkelta paruoštą vartoti vektorių tiesiogiai sušvirkščiant recipientui.
76. Specifiniai 3 modulio dokumentams keliami reikalavimai:
76.1. genų terapijos vaistiniai preparatai:
76.2. kaip ir kitų vaistinių preparatų atveju, galima išskirti tris pagrindinius gamybos proceso elementus:
76.2.1. pradinės medžiagos: medžiagos, iš kurių gaminama veiklioji medžiaga, t. y. pageidaujamas genas, gaminančiosios plazmidės, ląstelių bankai ir virusų fondai arba nevirusinis vektorius;
76.2.2. veiklioji vaistinė medžiaga: rekombinacinis vektorius, virusas, grynos arba sudėtinės plazmidės, virusus gaminančios ląstelės, in vitro genetiškai modifikuotos ląstelės;
76.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas šiems klausimams:
76.3.1. turi būti pateikiama informacija apie atitinkamas genų terapijos vaistinio preparato charakteristikas, įskaitant jo savybių atkūrimą pasirinktoje ląstelių populiacijoje, informacija, susijusi su geno kodo sekos šaltiniu, konstrukcija, apibūdinimu ir verifikavimu, įskaitant jo vientisumą ir stabilumą. Be terapinio geno, turi būti pateikiama visa kitų genų seka, reguliavimo elementai ir vektoriaus pagrindas;
76.3.2. turi būti pateikiama informacija, apibūdinanti vektorių, naudojamą genui perkelti. Vektorius turi būti apibūdinamas fizikiniu ir cheminiu ir (arba) biologiniu (imunologiniu) požiūriais.
Turi būti pateikiami vaistinių preparatų kuriems gaminti naudojami mikroorganizmai, pavyzdžiui, bakterijos arba virusai, palengvinantys genų perkėlimą (biologinis genų perkėlimas), duomenys: apie pradinio kamieno patogenezę ir specifinių audinių ir ląstelių rūšių tropizmą, taip pat ląstelių sąveikos cikliškumą.
Taip pat duomenys apie vaistinių preparatų, kuriems gaminti naudojamos nebiologinės priemonės, palengvinančios genų perkėlimą, atskirų sudėtinių dalių ir jų kombinacijų fizines ir chemines savybes;
76.3.3. ląstelių bankų arba pasėlių fondo kūrimo ir apibūdinimo principai turi būti taikomi ir genų terapijos vaistiniams preparatams;
76.3.4. turi būti pateikiamas ląstelių, kuriose įkurdintas rekombinantinis vektorius, šaltinis, žmogiškojo šaltinio duomenys, t. y. amžius, lytis, mikrobiologinių ir virusinių tyrimų rezultatai, pašalinimo kriterijai ir kilmės šalis. Išsamioje informacijoje apie gyvūninės kilmės ląsteles turi būti nurodoma:
76.3.4.3. transgeniniai gyvūnai (kūrimo metodai, transgeninių ląstelių apibūdinimas, įterptų genų rūšis),
Somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai (žmogaus ir ksenogeniniai)
77. Somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai – tai žmonėms skirtos autologinės (kilusios iš paties paciento), alogeninės (paimtos iš kitų žmonių) arba ksenogeninės (paimtos iš gyvūnų) somatinės gyvos ląstelės, kurias perdirbant jų biologinės charakteristikos iš esmės pakeičiamos, kad būtų galima metabolinėmis, farmakologinėmis ir imunologinėmis priemonėmis sukelti terapinį, diagnostinį arba apsauginį poveikį. Šis perdirbimas apima autologinių ląstelių populiacijų išplėtimą arba suaktyvinimą ex vivo (pvz., adoptyvinė imunoterapija), alogeninių ir ksenogeninių ląstelių naudojimą kartu su medicinos priemones ex vivo arba in vivo (pvz., mikrokapsulės, vidinių matricų laikikliai, biologiškai suardomi arba nesuardomi).
78. Specifiniai 3 modulio dokumentų reikalavimai, susiję su ląstelių terapijos vaistiniais preparatais:
78.1. somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai apima:
78.1.1. manipuliuotas ląsteles, kurios turi kiekybiškai arba kokybiškai pakeisti imunologines, metabolines arba kitas funkcines savybes;
78.1.2. surūšiuotas, atrinktas ir manipuliuotas ląsteles ir vėlesnį gamybos procesą galutiniam vaistiniam preparatui sukurti;
78.1.3. manipuliuotas ir kombinuotas su neląsteliniais komponentais (pvz., biologinės arba inertinės matricos arba medicinos įtaisai) ir turinčias galutinio vaistinio preparato veikimo savybes ląsteles;
78.2. visas gamybos procesas nuo ląstelių paėmimo iš paciento (autologinis būdas) iki pakartotinio sušvirkštimo pacientui laikomas viena intervencija;
78.3. kaip ir kitų vaistinių preparatų atveju, galima išskirti tris pagrindinius gamybos proceso elementus, t. y.:
78.3.1. pradinės medžiagos: medžiagos, iš kurių gaminama veiklioji medžiaga, t. y. organai, audiniai, kūno skysčiai arba ląstelės;
78.3.2. veiklioji medžiaga: manipuliuotos ląstelės, ląstelių fragmentai, proliferuotos ląstelės ir ląstelės, naudojamos kartu su inertinėmis matricomis arba medicinos įtaisais;
78.4. bendra informacija apie veikliąją medžiagą (-as). Taikomi šie reikalavimai:
78.4.1. ląstelių terapijos vaistinių preparatų veikliąsias medžiagas sudaro ląstelės, kurios, apdorotos in vitro, įgauna kitų, nei pirminių fiziologinių arba biologinių ląstelių, profilaktinių, diagnostinių arba terapinių savybių;
78.4.2. aprašomos rūpimų ląstelių ir kultūrų rūšys. Pateikiama audinių, organų arba biologinių skysčių, iš kurių ląstelės yra išskirtos, kilmė, taip pat autologinė, alogeninė arba ksenogeninė donorystės rūšys ir jų geografinė kilmė. Išsami informacija apie ląstelių paėmimą, atranką ir saugojimą iki jų apdirbimo. Aprašant alogenines ląsteles, ypatingas dėmesys turi būti skiriamas pačiam pirmajam proceso etapui, per kurį atrenkami donorai. Pateikiama informacija apie taikytą manipuliavimo rūšį ir ląstelių, kurios naudojamos kaip veiklioji medžiaga, fiziologines funkcijas;
78.5. informacija, susijusi su veikliosios medžiagos (-ų) pradinėmis medžiagomis:
78.5.1. žmogaus somatinių ląstelių:
78.5.1.1. žmogaus somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai pagaminti iš apibrėžto skaičiaus (fondo) gyvybingų ląstelių, kurios gamybos proceso metu išskiriamos iš žmogaus organų arba audinių arba paimamos iš gerai organizuoto ląstelių banko, kurio ląstelių fondas priklauso nuo jų giminingumo nenutrūkstamumo. Šiame skyriuje veiklioji vaistinė medžiaga – tai pirminių žmogaus ląstelių fondas, o galutinis vaistinis preparatas – tai pirminių žmogaus ląstelių fondas, parengtas naudoti numatytu medicininiu būdu,
78.5.1.2. dokumentuose turi būti pateikiama išsami informacija apie pradines medžiagas ir kiekvieną gamybos proceso etapą, taip pat apie apsaugos nuo virusų priemones,
78.5.1.3. žmogaus kilmės organų, audinių, kūno skysčių ir ląstelių dokumentuose:
78.5.1.3.1. turi būti pateikiamos žmogaus šaltinio charakteristikos, t. y. amžius, lytis, mikrobiologinių ir virusinių tyrimų rezultatai, pašalinimo kriterijai ir kilmės šalis,
78.5.1.4. banko sistemos. Ląstelių banko sistemos paruošimo ir kokybės kontrolei turi būti taikomi I dalyje aprašyti reikalavimai“ visų pirma – alogeninėms ir ksenogeninėms ląstelėms,
78.5.1.5. papildomos medžiagos arba papildomi medicininiai įtaisai.
Turi būti pateikiama informacija apie visų žaliavinių medžiagų (pvz., citokinetinių, augimo veiksnių, kultūrų terpių) naudojimą arba apie galimus papildomus produktus ir medicininius įtaisus, pvz., ląstelių rūšiavimo įtaisus, biologiškai suderinamus polimerus, matricas, skaidulas, lašelius, apibūdinant jų biologinį suderinamumą, naudingumą, taip pat užteršimo infekcinėmis medžiagomis riziką;
78.5.2. gyvūnų somatinių (ksenogeninių) ląstelių:
78.5.2.4. genetiškai modifikuoti gyvūnai (kūrimo metodai, transgeninių ląstelių apibūdinimas, įterptų arba pašalintų (išmuštų) genų rūšis),
78.5.2.6. infekcinių medžiagų nustatymo, įskaitant vertikaliai perduodamų mikroorganizmų (taip pat endogeninių retrovirusų) sistema,
78.5.3. informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) ir galutinio preparato gamybos procesą: dokumentuose turi būti pateikiami duomenys apie įvairius gamybos proceso etapus, pavyzdžiui, organų (audinių) disociaciją, reikiamų ląstelių populiacijų parinkimą, in vitro ląstelių kultūras, ląstelių transformaciją tiek fizinėmis ir cheminėmis medžiagomis, tiek ir genų perkėlimu;
78.5.4. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) medžiagų apibūdinimas. Turi būti pateikiama visa svarbi informacija, apibūdinanti dominančių ląstelių populiacijų tapatumą (organizmų, iš kurių jos paimtos, rūšis, citogenetines sąsajas, morfologinę analizę), grynumą (atsitiktines mikrobų ir yrančių ląstelių medžiagas), stiprumą (apibrėžtą biologinį aktyvumą) ir tinkamumą (kariologiniai ir tumorogeniškumo bandymai) jas naudoti numatytu medicininiu būdu;
78.5.5. farmakologinis galutinio vaistinio preparato tobulinimas. Turi būti pateikiama informacija ne tik apie naudojamus specifinius medikamentų skyrimo būdus (intraveninė infuzija, vietinė injekcija, transplantacinė chirurgija), bet ir apie galimus papildomus medicininius įtaisus (biologiškai suderinamus polimerus, matricas, skaidulas, lašelius), apibūdinant jų biologinį suderinamumą ir patvarumą;
Specifiniai reikalavimai 4 ir 5 modulio dokumentams dėl genų terapijos ir somatinių ląstelių terapijos (žmogaus ir ksenogeninių) vaistinių preparatų
79. Reikalavimai 4 modulio dokumentams:
79.1. įprasti reikalavimai, nustatyti 4 modulio dokumentuose ikiklinikiniams vaistinių preparatų tyrimams, ne visuomet tinka genų ir somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams dėl unikalių ir įvairių struktūrinių ir biologinių vertinamų preparatų savybių, ypatingą rūšių specifiką, objektų specifiką, imunologinius barjerus ir plejotropines reakcijas;
79.2. 2 modulio dokumentuose turi būti tinkamai pagrįsta ikiklinikinė plėtra ir kriterijai, pagal kuriuos pasirenkamos atitinkamos rūšys ir modeliai;
79.3. gali prireikti identifikuoti arba sukurti naujus gyvūnų modelius, kad būtų galima padėti ekstrapoliuoti specifinius duomenis apie preparatų funkcines ribas ir in vivo vyksmų toksinį poveikį žmonėms. Koncepcijos veiksmingumui patvirtinti ir įrodyti šių gyvūnų modelių naudojimas turi būti moksliškai pagrindžiamas.
80. Reikalavimai 5 modulio dokumentams:
80.1. naujų terapinių vaistinių preparatų veiksmingumas turi būti įrodytas, kaip aprašyta 5 modulio dokumentuose. Deja, kai kurių preparatų ir terapinių indikacijų įprastais klinikiniais tyrimais gali nepavykti to padaryti. Bet koks nukrypimas nuo reikalavimų turi būti pagrindžiamas 2 modulio dokumentuose;
80.2. klinikinis pažangių terapinių vaistinių preparatų kūrimas turi keletą ypatybių, susijusių su veikliųjų medžiagų sudėtingumu ir nepastovumu. Reikia atkreipti dėmesį į ląstelių gyvybingumo, dauginimosi, migracijos ir diferenciacijos (terapija somatinėmis ląstelėmis) ypatumus, specifinių klinikinių preparatų vartojimo sąlygas arba specialius poveikio būdus taikant genų ekspresiją (terapija somatiniais genais);
80.3. teikiant paraišką registruoti naujus terapinius vaistinius preparatus, reikia atkreipti dėmesį į tam tikrą su šiais preparatais susijusią riziką, kylančią dėl galimo jų užteršimo infekcinėmis medžiagomis;
80.4. reikia skirti ypatingą dėmesį tiek ankstyviesiems kūrimo etapams, įskaitant donorų pasirinkimą ląstelių terapinių vaistinių preparatų gamybai, tiek ir terapinei intervencijai kaip visumai, įskaitant tinkamą preparato paruošimą ir skyrimą;
80.5. siekiant išvengti infekcinių medžiagų pernešimo ir sumažinti visuomenės sveikatai kylančią riziką, 5 modulio dokumentuose turėtų būti pateikti atitinkami duomenys apie gyvų ląstelių recipiente veiklos ir vystymosi tyrimo ir kontrolės priemones;
80.6. klinikiniai farmakologiniai ir veiksmingumo tyrimai su žmonėmis:
80.6.1. farmakologiniai tyrimai su žmonėmis turi atskleisti būsimus poveikio būdus, laukiamą veiksmingumą, pagrįstą nustatytomis ribomis, biologiniu pasiskirstymu, tinkama doze, skyrimo tvarkaraščiu ir būdais arba pageidaujamo būdo taikymo veiksmingumo tyrimais;
80.6.2. įprasti farmakokinetikos tyrimai kai kuriems terapiniams preparatams gali netikti. Kartais sveikų savanorių tyrimai nėra įmanomi, todėl klinikinių tyrimų metu sunku nustatyti tinkamą dozę ir kinetikos savybes. Svarbu in vivo tirti preparato pasiskirstymą ir poveikį, įskaitant ląstelių proliferaciją ir ilgalaikį poveikį, taip pat genų preparatų apimtį, pasiskirstymą ir pageidaujamų genų ekspresijos trukmę. Ląstelių preparatui arba ląstelėms su pageidaujamu specialiu genu žmogaus organizme susekti ir perkeltų ląstelių funkcijoms kontroliuoti turi būti taikomi ir, jei reikia, sukuriami atitinkami tyrimų metodai;
80.6.3. pažangių terapinių vaistinių preparatų veiksmingumo ir saugumo įvertinimas turi apimti išsamų terapinių procedūrų, kaip visumos, įskaitant skyrimo būdus (pvz., ląstelių ex vivo transfekciją, in vitro manipuliaciją arba intervencinės metodikos naudojimą) apibūdinimą ir visų galimų susijusių režimų tyrimus (įskaitant imunosupresinį, antivirusinį, citotoksinį gydymą);
80.7. saugumas:
80.7.1. turi būti atsižvelgiama į saugumo klausimus, susijusius su imuninėmis reakcijomis į vaistinį preparatą arba į sukurtą baltymą, imunine atmetimo reakcija, imunosupresija ir imunoizoliacinių įtaisų gedimais;
80.7.2. tam tikruose pažangiuose genų terapijos ir somatinių ląstelių terapijos vaistiniuose preparatuose (pvz., ksenogeninė ląstelių terapija ir tam tikri perkeltų genų preparatai) gali būti replikacinių dalelių ir (arba) infekcinių medžiagų. Iki įteisinimo ir (arba) po įteisinimo gali tekti stebėti pacientus dėl galimų infekcijų ir (arba) jų patologinių pasekmių; tokia priežiūra gali būti taikoma ir dažnai bendraujantiems su pacientu žmonėms, įskaitant sveikatos priežiūros specialistus;
80.7.3. naudojant tam tikrus somatinių ląstelių terapijos vaistinius preparatus ir perkeliamų genų vaistinius preparatus, neįmanoma visiškai išvengti užteršimo užkrečiamomis medžiagomis. Riziką galima sumažinti laikantis 3 modulio dokumentuose išvardytų nurodymų;
80.7.4. įtrauktos į gamybos procesą priemonės turi būti papildytos atitinkamais tyrimų metodais, kokybės kontrolės procesais ir atitinkamais priežiūros plėtros metodais 5 modulio dokumentuose nustatyta tvarka;
80.7.5. tam tikrų somatinių ląstelių terapijos vaistinių preparatų naudojimas gali būti laikinai arba nuolat apribotas ir leidžiamas tik įstaigose, turinčiose dokumentais patvirtintą įvertinimą ir infrastruktūrą, garantuojančią pacientų saugumą. Panašus požiūris tikslingas ir naudojant tam tikrus genų terapijos vaistinius preparatus, kai yra didelė užsikrėtimo infekcinių medžiagų replikacinėmis dalelėmis rizika;
80.7.6. jei reikia, turi būti apsvarstytas ir į dokumentus įtrauktas vėlyvų komplikacijų ilgalaikės stebėsenos klausimas;
80.7.7. jei reikia, pareiškėjas turi pateikti išsamų rizikos kontrolės planą, apimantį klinikinius ir laboratorinius paciento duomenis, epidemiologinius duomenis ir, jei reikia, duomenis iš archyvų apie donoro ir recipiento audinių mėginius. Tokia sistema reikalinga vaistinio preparato atsekamumui ir greitai terapinei pagalbai įtartinų neigiamų pasekmių atveju užtikrinti.
Specifiniai reikalavimai ksenotransplantaciniams vaistiniams preparatams
81. Ksenotransplantacija – tai bet kokia procedūra, kurios metu žmogui recipientui transplantuojama, implantuojama arba infuzuojama gyvų ląstelių arba organų, paimtų iš gyvūnų, žmogaus kūno skysčių, ląstelių, audinių arba organų, kurie ex vivo lietėsi su gyvomis nepriklausančiomis žmonėms gyvūnų ląstelėmis, audiniais arba organais.
82. Ypatingas dėmesys turi būti skiriamas pradinėms medžiagoms. Todėl, laikantis specialių reikalavimų, pateikiamoje išsamioje informacijoje turi būti nurodoma:
82.3. genetiškai modifikuoti gyvūnai (kūrimo metodai, transgeninių ląstelių apibūdinimas, įterptų arba pašalintų (išmuštų) genų rūšis);
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
7 priedas
VAISTINIŲ PREPARATŲ KLASIFIKAVIMO KRITERIJAI
2. Receptiniams vaistiniams preparatams priskiriami tie, kurie atitinka nors vieną iš šių kriterijų:
2.1. vartojami be gydytojo priežiūros (netgi laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai;
2.2. dažnai ir labai dideliu mastu vartojami netinkamai ir todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai;
2.3. jų sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (arba) nepageidaujamas reakcijas reikia toliau tirti;
3. Receptiniai vaistiniai preparatai klasifikuojami į pogrupius:
3.1. išrašomi vienkartiniam ir daugkartiniam įsigijimui. Išrašomiems daugkartiniam įsigijimui priskiriami tie, kurie po gydytojo paskyrimo vartojami iki pusės metų be jo priežiūros nekelia pavojaus sveikatai;
3.2. išrašomi specialiuose receptų blankuose. Priskiriami vaistiniai preparatai, atitinkantys nors vieną iš šių kriterijų:
3.2.1. jų sudėtyje yra narkotinių arba psichotropinių medžiagų (nepaisant kiekio), įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro patvirtintus Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašus,
3.2.2. netinkamai vartojami jie gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arba gali būti vartojami neteisėtais tikslais,
3.3. riboto paskyrimo vaistiniai preparatai (išrašomi tik atitinkamo sveikatos priežiūros specialisto). Priskiriami vaistiniai preparatai, atitinkantys nors vieną iš šių kriterijų:
3.3.1. dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotini gydymui, kurį galima taikyti tik ligoninėje,
3.3.2. skiriami gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje atitinkamą diagnostikos įrangą, nors jie gali būti vartojami ir pacientas stebimas kitomis sąlygomis,