LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO
Į S A K Y M A S
DĖL LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO 2007 M. LIEPOS 10 D. ĮSAKYMO NR. V-596 „DĖL VAISTINIŲ PREPARATŲ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO TAISYKLIŲ, SUPAPRASTINTOS HOMEOPATINIŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO PROCEDŪROS APRAŠO, SUPAPRASTINTOS TRADICINIŲ AUGALINIŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO PROCEDŪROS APRAŠO, SPECIALIOS HOMEOPATINIŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO PROCEDŪROS APRAŠO, VAISTINIŲ PREPARATŲ RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO TAIKANT SAVITARPIO PRIPAŽINIMO IR DECENTRALIZUOTĄ PROCEDŪRAS APRAŠO, VAISTINIŲ PREPARATŲ ANALITINIŲ, FARMAKOTOKSIKOLOGINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ STANDARTŲ IR PROTOKOLŲ, VAISTINIŲ PREPARATŲ PAKUOTĖS ŽENKLINIMO IR PAKUOTĖS LAPELIO REIKALAVIMŲ APRAŠO, PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ, KURIOS TURI BŪTI NURODOMOS ANT VAISTINIO PREPARATO PAKUOTĖS IR PAKUOTĖS LAPELYJE, SĄRAŠO, VAISTINIO PREPARATO RINKODAROS TEISĖS PERLEIDIMO KITAM ASMENIUI TVARKOS APRAŠO PATVIRTINIMO“ PAKEITIMO
2010 m. balandžio 26 d. Nr. V-331
Vilnius
Įgyvendindamas 2009 m. rugsėjo 14 d. Komisijos direktyvos 2009/120/EB, iš dalies keičiančios Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, dėl pažangiosios terapijos vaistų (OL 2009 L 242, p. 3) nuostatas,
pakeičiu Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartus ir protokolus, patvirtintus Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2007 m. liepos 10 d. įsakymu Nr. V-596 „Dėl Vaistinių preparatų rinkodaros teisės suteikimo taisyklių, Supaprastintos homeopatinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo, Supaprastintos tradicinių augalinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo, Specialios homeopatinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo, Vaistinių preparatų rinkodaros teisės suteikimo taikant savitarpio pripažinimo ir decentralizuotą procedūras aprašo, Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų ir protokolų, vaistinių preparatų pakuotės ženklinimo ir pakuotės lapelio reikalavimų aprašo, Pagalbinių medžiagų, kurios turi būti nurodomos ant vaistinio preparato pakuotės ir pakuotės lapelyje, sąrašo, Vaistinio preparato rinkodaros teisės perleidimo kitam asmeniui tvarkos aprašo patvirtinimo“ (Žin., 2007, Nr. 78-3176):
1. Išdėstau 1 punktą taip:
„1. Dokumentai ir informacija (duomenys), pateikiami vaistinio preparato rinkodaros teisės suteikimo (registracijos) byloje, turi būti parengti ir pateikti vadovaujantis Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų ir protokolų (toliau – Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai) reikalavimais, Europos Komisijos paskelbtų Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių 2 B tomo (Informacija pareiškėjams, žmonėms skirti vaistiniai preparatai, dokumentų pateikimas ir turinys, Bendras techninis dokumentas (toliau – BTD) nuostatomis (BTD vertimą lietuvių kalba skelbia Valstybinės vaistų kontrolės tarnyba prie Sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – Tarnyba). Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai suderinti su 2003 m. birželio 25 d. Europos Komisijos direktyvos 2003/63/EB (OL 2004 m. specialusis leidimas, 13 skyrius, 31 tomas, p. 253), papildančios Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL 2004 m. specialusis leidimas, 13 skyrius, 27 tomas, p. 69), ir 2009 m. rugsėjo 14 d. Komisijos direktyvos 2009/120/EB, iš dalies keičiančios Europos Parlamento ir Tarybos direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, dėl pažangiosios terapijos vaistų (OL 2009 L 242, p. 3), nuostatomis.“
2. Išdėstau 12.4 punktą taip:
3. Išdėstau V skyrių taip:
„V. PAŽANGIOS TERAPIJOS VAISTINIAI PREPARATAI
71. Dokumentai ir informacija (duomenys), pateikiami pažangios terapijos vaistinio preparato rinkodaros teisės suteikimo byloje, turi būti parengti ir pateikti penkiais moduliais, kaip nurodyta Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje, įskaitant techninius 3, 4 ir 5 modulių reikalavimus biologiniams vaistiniams preparatams. Šiame skyriuje pateikiami reikalavimai paaiškina, kaip pažangios terapijos vaistiniams preparatams taikomi Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriaus reikalavimai ir, atsižvelgiant į pažangios terapijos vaistinių preparatų specifiką, nustatomi papildomi reikalavimai.
72. Dėl ypatingo pažangios terapijos vaistinių preparatų pobūdžio gali būti taikomas rizikos vertinimu grindžiamas būdas, siekiant nustatyti, kokia apimtimi turi būti pateikiami kokybiniai, ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys paraiškoje gauti rinkodaros teisę ir kartu teikiamuose dokumentuose bei informacijoje. Tai nustatoma vadovaujantis mokslinėmis rekomendacijomis dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų kokybės, saugumo ir veiksmingumo, nurodytomis Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 4 punkte.
73. Rizikos vertinimas gali apimti visą pažangios terapijos vaistinio preparato kūrimo etapą. Gali būti svarstomi šie rizikos veiksniai: ląstelių kilmė (autologinės, alogeninės, ksenogeninės), gebėjimas proliferuoti ir (arba) diferencijuotis ir sukelti imuninį atsaką, manipuliavimo ląstelėmis lygis, ląstelių derinimas su biologiškai aktyviomis molekulėmis ar struktūrinėmis medžiagomis, genų terapijos vaistinių preparatų pobūdis, in vivo naudojamų virusų arba mikroorganizmų gebėjimo replikuotis lygis, nukleorūgščių sekų arba genų įterpimo (integravimo) į genomą lygis, ilgalaikis funkcionalumas, onkogeniškumo rizika ir vartojimo būdas. Atliekant rizikos vertinimą, galima atsižvelgti ir į kitų pažangios terapijos vaistinių preparatų, susijusių su paraiškoje nurodytu pažangios terapijos vaistiniu preparatu, ikiklinikinius ir klinikinius duomenis ar patirtį su jais.
74. Bet kokie nukrypimai nuo šio skyriaus reikalavimų turi būti moksliškai pagrįsti rinkodaros teisės suteikimo bylos 2 modulyje. Jei atliekamas šio skyriaus 73 punkte nurodytas rizikos vertinimas, jis nurodomas ir aprašomas 2 modulyje. Tokiu atveju turi būti aptarta taikyta metodika, nustatytos rizikos pobūdis ir rizikos vertinimu grindžiamo būdo reikšmė pažangios terapijos vaistinio preparato kūrimo ir vertinimo programai bei aprašyti bet kokie dėl taikyto rizikos vertinimo atsiradę nukrypimai nuo šio skyriaus reikalavimų.
75. Šiame skyriuje, be 2007 m. lapkričio 13 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 1394/2007 dėl pažangiosios terapijos vaistinių preparatų, iš dalies keičiančio Direktyvą 2001/83/EB ir Reglamentą (EB) Nr. 726/2004 (toliau – Reglamentas (EB) Nr. 1394/2007), nustatytų sąvokų, vartojamos šios sąvokos:
75.1. Genų terapijos vaistinis preparatas – tai biologinis vaistinis preparatas, turintis šių savybių:
75.1.1. jame yra veikliosios medžiagos, kurioje yra arba kurią sudaro rekombinacinė nukleorūgštis, vartojama arba skiriama žmonėms, siekiant sureguliuoti, pataisyti, pakeisti, pridėti arba pašalinti genetinę seką;
75.2. Somatinių ląstelių terapijos vaistinis preparatas – tai biologinis vaistinis preparatas, turintis šių savybių:
75.2.1. jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, kuriais buvo iš esmės manipuliuojama ir dėl to pakito jų biologinės savybės, fiziologinės funkcijos ar struktūrinės ypatybės, svarbios numatomam klinikiniam naudojimui, arba jame yra ar jį sudaro ląstelės arba audiniai, kurie neskirti naudoti tai (-oms) pačiai (-ioms) pagrindinei (-ėms) funkcijai (-oms) recipiento ir donoro organizmuose atlikti (taikant šį punktą, Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 I priede išvardytos manipuliacijos nelaikomos esminėmis manipuliacijomis);
Specifiniai 3 modulio reikalavimai
76. Pažangios terapijos vaistinio preparato rinkodaros teisės suteikimo bylos 3 modulyje turi būti pateiktas atsekamumo sistemos, kurią rinkodaros teisės turėtojas ketina sukurti ir palaikyti, aprašymas. Atsekamumo sistema turi užtikrinti galimybę nustatyti konkretaus vaistinio preparato, jo pradinių medžiagų ir žaliavos, įskaitant visas medžiagas, turėjusias sąlytį su ląstelėmis arba audiniais, kurių gali būti vaistinio preparato sudėtyje, šaltinį ir visus gamybos, pakavimo, saugojimo, vežimo ir pristatymo į asmens sveikatos priežiūros įstaigą, kurioje vaistinis preparatas vartojamas, etapus. Atsekamumo sistema turi papildyti ir atitikti teisės aktų, suderintų su 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2004/23/EB, nustatančia žmogaus audinių ir ląstelių donorystės, įsigijimo, ištyrimo, apdorojimo, konservavimo, laikymo bei paskirstymo kokybės ir saugos standartus (OL L 102, 2004 4 7, p. 48), reikalavimus žmogaus ląstelėms ir audiniams, išskyrus kraujo ląsteles, ir teisės aktų, suderintų su 2003 m. sausio 27 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2002/98/EB, nustatančia žmogaus kraujo ir kraujo komponentų surinkimo, ištyrimo, perdirbimo, laikymo bei paskirstymo kokybės ir saugos standartus ( OL L 33, 2003 2 8, p. 33), reikalavimus.
Specifiniai 3 modulio reikalavimai genų terapijos vaistiniams preparatams
77. Įvadui taikomi reikalavimai (gatavam produktui, veikliajai medžiagai ir pradinėms medžiagoms):
77.1. Genų terapijos vaistiniam preparatui, kurį sudaro rekombinacinės nukleorūgšties seka (-os) arba genetiškai modifikuotas (-i) organizmas (-ai) arba virusas (-ai):
77.1.1. gatavą vaistinį preparatą turi sudaryti nukleorūgšties seka (-os) arba genetiškai modifikuotas (-i) organizmas (-ai) arba virusas (-ai), sudėti į galutines vidines pakuotes (talpykles), skirtas vartoti pagal numatytą medicininę paskirtį. Gatavas vaistinis preparatas gali būti derinamas su medicinos prietaisu arba aktyviuoju implantuojamuoju medicinos prietaisu;
77.2. Genų terapijos vaistiniam preparatui, kurį sudaro genetiškai modifikuotos ląstelės:
77.2.1. gatavą vaistinį preparatą turi sudaryti genetiškai modifikuotos ląstelės, sudėtos į galutines vidines pakuotes (talpykles), skirtas naudoti pagal numatytą medicininę paskirtį. Gatavas vaistinis preparatas gali būti derinamas su medicinos prietaisu arba aktyviuoju implantuojamuoju medicinos prietaisu;
77.2.2. veikliąją medžiagą turi sudaryti ląstelės, genetiškai modifikuotos naudojant vieną iš 77.1 punkte aprašytų produktų;
77.2.3. jei vaistinį preparatą sudaro virusai arba virusiniai vektoriai, pradinės medžiagos turi būti tos sudedamosios dalys, iš kurių gaunamas virusinis vektorius, t. y. virusinio vektoriaus motininis kamienas arba plazmidės, naudojamos pakavimo ląstelių transfekcijai, ir motininių pakavimo ląstelių linijos bankas;
77.2.4. jei vaistinį preparatą sudaro plazmidės, nevirusiniai vektoriai ir genetiškai modifikuotas (-i) organizmas (-ai), išskyrus virusus arba virusinius vektorius, pradinės medžiagos turi būti tos sudedamosios dalys, kurios naudojamos gamybinei ląstelei sukurti, t. y. plazmidė, bakterija šeimininkė ir motininių rekombinacinių mikrobų ląstelių bankas;
77.2.5. genetiškai modifikuotų ląstelių atveju pradinės medžiagos turi būti tos sudedamosios dalys, kurios naudojamos genetiškai modifikuotoms ląstelėms gauti, t. y. pradinės medžiagos, naudojamos vektoriui, vektoriui ir žmogaus arba gyvūnų ląstelėms gaminti. Turi būti taikomi tie patys geros gamybos praktikos principai, kaip ir dirbant su banko sistema, kuri toliau naudojama vektoriui gaminti.
78. Be Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 33.1 ir 33.2 punktuose nustatytų reikalavimų, taikomi šie specifiniai reikalavimai:
78.1. Turi būti pateikta informacija apie visas pradines medžiagas, naudojamas veikliajai medžiagai gaminti, įskaitant produktus, reikalingus žmogaus ar gyvūnų ląstelėms genetiškai modifikuoti ir, jei taikoma, vėliau genetiškai modifikuotoms ląstelėms auginti ir išsaugoti, atsižvelgiant į tai, kad gali nebūti gryninimo etapų;
78.2. Jei vaistinis preparatas sudarytas iš mikroorganizmo ar viruso, turi būti pateikti duomenys apie genetinę modifikaciją, sekų analizę, virulentiškumo sumažėjimą, tropizmą atskiriems audiniams ir ląstelių rūšims, ląstelės ciklo priklausomumą nuo mikroorganizmo arba viruso, motininės padermės patogeniškumą ir savybes;
78.3. Atitinkamose rinkodaros teisės suteikimo bylos dalyse turi būti aprašytos su procesu ir produktu susijusios priemaišos, o svarbiausia – galintys replikuotis pašaliniai virusai, jei pagal planą pats vektorius negali replikuotis;
78.4. Jei vaistiniame preparate yra plazmidžių, įvairios plazmidžių formos turi būti kiekybiškai vertinamos visą jo tinkamumo laiką;
78.5. Jeigu vaistiniame preparate yra genetiškai modifikuotų ląstelių, turi būti ištirtos ląstelių savybės prieš atliekant genetinę modifikaciją ir ją atlikus, taip pat prieš atliekant bet kokias užšaldymo / saugojimo procedūras ir po jų;
78.6. Genetiškai modifikuotoms ląstelėms, be specifinių genų terapijos vaistiniams preparatams nustatytų reikalavimų, taikomi ir somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams bei audinių inžinerijos preparatams nustatyti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 79–80 punktų kokybės reikalavimai.
Specifiniai 3 modulio reikalavimai somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams ir audinių inžinerijos preparatams
79. Įvadui taikomi reikalavimai (gatavam produktui, veikliajai medžiagai ir pradinėms medžiagoms):
79.1. Gatavą vaistinį preparatą turi sudaryti veiklioji medžiaga, įdėta į galutines vidines pakuotes (talpykles), skirtas vartoti pagal numatytą medicininę paskirtį, o jei tai sudėtinis pažangios terapijos vaistinis preparatas, jos galutinis derinys su medicinos prietaisu arba aktyviuoju implantuojamuoju medicinos prietaisu;
79.3. Papildomos medžiagos (pvz., karkasai, matricos, prietaisai, biologinės medžiagos, biomolekulės ir (arba) kitos sudedamosios dalys), kurios derinamos su manipuliuotomis ląstelėmis ir kurios yra neatsiejama šių ląstelių dalis, laikomos pradinėmis medžiagomis, net jei jos nėra biologinės kilmės;
80. Be Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 33.1 ir 33.2 punktuose nustatytų reikalavimų, taikomi šie specifiniai reikalavimai:
80.1. Pradinėms medžiagoms:
80.1.1. turi būti pateikta informacijos apie žmogaus audinių ir ląstelių, naudojamų kaip pradinės medžiagos, donorystę, įsigijimą ir ištyrimą santrauka, parengta pagal teisės aktus, suderintus su Direktyva 2004/23/EB. Jei kaip pradinės medžiagos naudojamos nesveikos ląstelės arba audiniai (pvz., vėžinis audinys), jų naudojimas turi būti pagrindžiamas;
80.1.2. jei sumaišomos alogeninių ląstelių populiacijos, turi būti aprašytos sumaišymo strategijos ir atsekamumo užtikrinimo priemonės;
80.1.3. validuojant gamybos procesą, nustatant veikliosios medžiagos ir gatavo vaistinio preparato savybes, tyrimo būdus, specifikacijas ir stabilumo lygį, turi būti atsižvelgiama į galimą variantiškumą, atsiradusį dėl žmogaus ar gyvūnų ląstelių ir audinių;
80.1.4. jei vaistinio preparato pagrindą sudaro ksenogeninės ląstelės, turi būti pateikta informacija apie gyvūnų šaltinį (pvz., geografinė kilmė, informacija apie gyvūnų auginimą (bandą, amžių), specialiuosius priimtinumo kriterijus, pirminių gyvūnų / gyvūnų donorų infekcijų prevencijos ir stebėsenos priemones, gyvūnų tyrimus, siekiant nustatyti užkrečiamųjų ligų sukėlėjus, įskaitant vertikaliuoju būdu plintančius mikroorganizmus ir virusus, ir dokumentai, pagrindžiantys gyvūnų laikymo patalpų tinkamumą;
80.1.5. jei vaistinio preparato pagrindą sudaro ląstelės, gautos iš genetiškai modifikuotų gyvūnų, turi būti aprašytos specifinės su genų modifikacija susijusių ląstelių savybės. Turi būti pateiktas išsamus kūrimo metodo ir transgeninių gyvūnų savybių aprašymas;
80.1.6. genetiškai modifikuojamoms ląstelėms taikomi Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 77 ir 78 punktų techniniai reikalavimai;
80.1.7. turi būti aprašyta ir pagrįsta bet kokių papildomų medžiagų (karkasų, matricų, prietaisų, biologinių medžiagų, biomolekulių ar kitų sudedamųjų dalių), kurios derinamos su inžinerijos būdu gautomis ląstelėmis ir kurios yra neatsiejama šių ląstelių dalis, tyrimų tvarka;
80.1.8. jei pažangios terapijos vaistinio preparato sudėtyje yra karkasų, matricų ir prietaisų, kurie atitinka medicinos prietaiso arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso apibrėžtį, turi būti pateikta Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 81 ir 82 punktuose reikalaujama informacija, reikalinga sudėtiniam pažangios terapijos vaistiniam preparatui įvertinti;
80.2. Gamybos procesui:
80.2.1. gamybos procesas turi būti validuotas, kad būtų užtikrintas serijų ir proceso nuoseklumas, ląstelių funkcinis integralumas visais gamybos ir transportavimo etapais iki pat vartojimo ar paskyrimo momento bei tinkamas diferenciacijos lygis;
80.3. Savybių apibūdinimui ir kontrolės strategijai:
80.3.1. turi būti pateikta svarbi informacija apie šias ląstelių populiacijos ar ląstelių mišinio ypatybes: tapatumą, grynumą (pvz., atsitiktines mikrobines medžiagas ir ląstelių priemaišas), gyvybingumą, stiprumą (aktyvumą), kariologines ypatybes, tumorogeniškumą ir tinkamumą naudoti pagal numatytą medicininę paskirtį. Turi būti įrodyta, kad ląstelės yra genetiškai stabilios;
80.3.2. turi būti pateikta kokybinė ir, jei įmanoma, kiekybinė informacija apie su produktu bei procesu susijusias priemaišas ir bet kokias medžiagas, dėl kurių gamybos metu gali susidaryti degradacijos produktų. Turi būti pagrįstas priemaišų nustatymo lygio tikslumas;
80.3.3. jei galima atlikti tik pagrindinių tarpinių produktų tam tikrus tyrimus dėl išleidimo ir (ar) tyrimus proceso metu, bet negalima atlikti veikliųjų medžiagų ar gatavų produktų tyrimų dėl išleidimo, tai turi būti pagrindžiama;
80.3.4. jei preparato, kurio pagrindą sudaro ląstelės, sudedamosios dalys yra ir biologiškai aktyvios molekulės (pvz., augimo faktoriai, citokinai), turi būti apibūdintas jų poveikis ir sąveika su kitomis veikliosios medžiagos sudedamosiomis dalimis;
80.3.5. jei trimatė struktūra atlieka dalį numatytos funkcijos, apibūdinant šių preparatų, kurių pagrindą sudaro ląstelės, savybes, turi būti pateikiama informacija ir apie diferenciacijos lygį, ląstelių struktūrinę bei funkcinę sandarą ir, jei taikoma, sukurtą tarpląstelinę matricą. Prireikus, turi būti atlikti neklinikiniai tyrimai, kuriais papildomas fizikinių-cheminių savybių apibūdinimas;
80.4. Pagalbinėms medžiagoms: jeigu tai pagalbinė (-ės) medžiaga (-os), naudojama (-os) vaistiniuose preparatuose, kurių pagrindą sudaro ląstelės ar audiniai (pvz., transportavimo terpės sudedamosios dalys), turi būti taikomi Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje naujoms pagalbinėms medžiagoms nustatyti reikalavimai, nebent turima duomenų apie ląstelių arba audinių sąveiką su pagalbinėmis medžiagomis;
80.5. Vaistinių preparatų kūrimo tyrimams: aprašant kūrimo programą, turi būti pateikta informacija apie medžiagų ir procesų pasirinkimą. Būtinai turi būti aptartas ląstelių populiacijos vientisumas galutinės sandaros vaistiniame preparate;
Specifiniai 3 modulio reikalavimai pažangios terapijos vaistiniams preparatams, kuriuose yra prietaisų
81. Pažangios terapijos vaistiniams preparatams, kuriuose yra prietaisų, kaip nurodyta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 7 straipsnyje, turi būti:
82. Sudėtiniams pažangios terapijos vaistiniams preparatams, kaip apibrėžta Reglamento (EB) Nr. 1394/2007 2 straipsnio 1 dalies d punkte, turi būti taikoma:
82.1. ląstelėms ir audiniams, kurie yra sudėtinio pažangios terapijos vaistinio preparato dalis, – Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 79 ir 80 punktų specifiniai reikalavimai somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams ir audinių inžinerijos preparatams, o genetiškai modifikuotoms ląstelėms, jei jų yra, – Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 77 ir 78 punktų specifiniai reikalavimai genų terapijos vaistiniams preparatams;
82.2. medicinos prietaisas arba aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas gali būti neatsiejama veikliosios medžiagos dalis. Jei medicinos prietaisas arba aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas derinamas su ląstelėmis gatavo vaistinio preparato gamybos, vartojimo ar paskyrimo metu, jis laikomas neatsiejama gatavo vaistinio preparato dalimi;
82.3. turi būti pateikta informacija apie medicinos prietaisą arbą aktyvųjį implantuojamąjį medicinos prietaisą (kuris yra neatsiejama veikliosios medžiagos arba gatavo vaistinio preparato dalis), reikalinga sudėtiniam pažangios terapijos vaistiniam preparatui įvertinti:
82.3.1. informacija apie medicinos prietaiso arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso pasirinkimą ir numatytas funkcijas bei įrodymai apie prietaiso suderinamumą su kitomis vaistinio preparato sudedamosiomis dalimis;
82.3.2. įrodymai, kad medicinos prietaisas, kuris yra pažangios terapijos vaistinio preparato dalis, atitinka Lietuvos medicinos normos MN 4:2009 „Medicinos prietaisų saugos techninis reglamentas“, patvirtintos sveikatos apsaugos ministro 2009 m. sausio 19 d. įsakymu Nr. V-18, 1 priedą „Esminiai reikalavimai“ arba kitos EEE valstybės vidaus teisės aktus, suderintus su 1993 m. birželio 14 d. Tarybos direktyvos 93/42/EEB dėl medicinos prietaisų (OJ L 169, 1993.7.12, p. 1) I priedu, nustatytus esminius reikalavimus arba kad aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas, kuris yra pažangios terapijos vaistinio preparato dalis, atitinka Lietuvos medicinos normos MN 100:2009 „Aktyviųjų implantuojamųjų medicinos prietaisų saugos techninis reglamentas“, patvirtintos sveikatos apsaugos ministro 2009 m. sausio 19 d. įsakymu Nr. V-18, 1 priedą „Esminiai reikalavimai“ arba kitos EEE valstybės vidaus teisės aktus, suderintus su 1990 m. birželio 20 d. Tarybos direktyvos 90/385/EEB dėl valstybių narių įstatymų, reglamentuojančių aktyviuosius implantuojamus medicinos prietaisus, suderinimo (OJ L 189, 1990.7.20, p. 17) I priedu nustatytus esminius reikalavimus;
82.3.3. jei taikoma, įrodymai, kad medicinos prietaisas arba aktyvusis implantuojamasis medicinos prietaisas atitinka Lietuvos medicinos normos MN 104:2004 „Medicinos prietaisų, gaminamų naudojant gyvūninius audinius, saugos techninis reglamentas“, patvirtintos sveikatos apsaugos ministro 2004 m. balandžio 27 d. įsakymu Nr. V-280 (Žin., 2004, Nr. 70-2462), reikalavimus dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos ir užkrečiamos spongiforminės encefalopatijos (GSE/USE) arba atitinkamai kitos EEE valstybės vidaus teisės aktus, suderintus su 2003 m. balandžio 23 d. Komisijos direktyva 2003/32/EB, nustatančia išsamias Tarybos direktyva 93/42/EEB nustatytų reikalavimų, taikomų naudojant gyvūninės kilmės audinius pagamintiems medicinos prietaisams, specifikacijas (OJ L 105, 2003.4.26, p. 18);
82.3.4. jei yra, medicinos prietaiso arba aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso, kuris yra pažangiosios terapijos vaistinio preparato dalis, vertinimo, kurį atliko paskelbtoji (notifikuotoji) įstaiga pagal Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 82.3.2 punkte nurodytus teisės aktus, rezultatai;
82.4. Tarnybai paprašius, Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 82.3.4 punkte nurodytą vertinimą atlikusi paskelbtoji (notifikuotoji) įstaiga turi pateikti bet kokią informaciją apie vertinimo rezultatus. Tai gali būti paraiškos įvertinti medicinos prietaiso ar aktyviojo implantuojamojo medicinos prietaiso atitiktį informacija ir dokumentai, jeigu jie reikalingi visam sudėtiniam pažangios terapijos vaistiniam preparatui įvertinti.
Specifiniai 4 modulio reikalavimai
83. Pažangios terapijos vaistiniams preparatams dėl jų unikalių ir skirtingų struktūrinių bei biologinių savybių ne visada gali būti tinkami Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje nustatyti 4 modulio reikalavimai farmakologiniams ir toksikologiniams tyrimams. Todėl, atsižvelgiant į pažangios terapijos vaistinių preparatų specifiškumą, turi būti laikomasi papildomų Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 84– 92 punktų reikalavimų.
84. Visiems pažangios terapijos vaistiniams preparatams taikomi šie papildomi reikalavimai:
84.1. Ikiklinikinėje apžvalgoje turi būti aptartas ir pagrįstas pažangios terapijos vaistinio preparato kūrimo ikiklinikiniu etapu loginis pagrindas ir taikyti gyvūnų rūšių bei modelių (in vitro ir in vivo) pasirinkimo kriterijai. Gali būti pasirinktas (-i) modelis (-iai), naudojant susilpnėjusio imuniteto gyvūnus, gyvūnus su inaktyvuotu genu, humanizuotus ar transgeninius gyvūnus. Turi būti aptartas homologinių modelių (pvz., pelių ląstelės tiriamos pelėse) arba ligos imitavimo modelių naudojimas, ypač atliekant imunogeniškumo ir imunotoksiškumo tyrimus;
84.2. Be Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje nustatytų reikalavimų, turi būti pateikta informacija apie visų struktūrinių sudedamųjų dalių (pvz., matricų, karkasų ir prietaisų) ir papildomų medžiagų (pvz., ląstelių produktų, biomolekulių, biologinių ir cheminių medžiagų), kurių yra gatavame produkte, saugumą, tinkamumą ir biologinį suderinamumą. Turi būti atsižvelgta į jų fizikines, mechanines, chemines ir biologines savybes.
Specifiniai 4 modulio reikalavimai genų terapijos vaistiniams preparatams
85. Siekiant nustatyti ikiklinikinių tyrimų, reikalingų tinkamam ikiklinikinių saugumo duomenų lygiui nustatyti, apimtį ir rūšį, turi būti atsižvelgiama į genų terapijos vaistinių preparatų kūrimo modelį ir tipą.
86. Farmakologija:
86.1. turi būti pateikti veiksmų, susijusių su siūlomu terapiniu vartojimu, in vivo ir in vitro tyrimai (pvz., farmakodinaminės „koncepcijos įrodymo“ studijos), atlikti taikant modelius ir naudojant atitinkamų rūšių gyvūnus, bei skirti parodyti, kad nukleorūgšties seka pasiekia numatytą taikinį (tikslinį organą ar ląsteles) ir atlieka numatytą funkciją (nurodomas ekspresijos ir funkcinio veikimo lygis). Turi būti nurodoma nukleorūgšties sekos funkcijos atlikimo trukmė ir siūlomas dozavimo režimas atliekant klinikinius tyrimus;
87. Farmakokinetika:
87.1. biologinio pasiskirstymo tyrimai turi apimti persistencijos, klirenso ir mobilizacijos tyrimus, taip pat papildomai turi būti nagrinėjama gonocitų linijos perdavimo rizika;
89. Toksikologija:
89.1. turi būti įvertintas gatavo genų terapijos vaistinio preparato toksiškumas. Be to, priklausomai nuo vaistinio preparato tipo, turi būti atsižvelgta į atskirus veikliųjų ir pagalbinių medžiagų tyrimus, turi būti įvertintas su ekspresuota nukleorūgšties seka susijusių vaistinių preparatų, kurie neskirti fiziologinėms funkcijoms atlikti, in vivo poveikis;
89.2. vienos dozės toksiškumo tyrimai gali būti derinami su saugumo farmakologiniais ir farmakokinetiniais tyrimais, pvz., siekiant ištirti persistenciją;
89.3. kartotinių dozių toksiškumo tyrimai turi būti pateikti, kai žmonėms ketinama skirti kartotines dozes. Skyrimo būdas ir schema turi būti parenkami visapusiškai atsižvelgiant į suplanuotą dozavimą gydymo metu. Tais atvejais, kai paskyrus vieną dozę žmonėms nukleorūgšties seka ilgiau išlieka funkcionali, turi būti aptarti kartotinio toksiškumo tyrimai. Priklausomai nuo genų terapijos vaistinio preparato persistencijos ir numatomos galimos rizikos, šie tyrimai gali trukti ilgiau nei standartiniai toksiškumo tyrimai. Turi būti pateikta tyrimų trukmę pagrindžianti informacija;
89.4. turi būti ištirtas genotoksiškumas. Tačiau standartiniai genotoksiškumo tyrimai turi būti atlikti tik kai jie reikalingi specifinėms priemaišoms arba tiekimo sistemos sudedamosioms dalims ištirti;
89.5. turi būti ištirtas kancerogeniškumas. Standartinės gyvenimo trukmės graužikų kancerogeniškumo tyrimų nereikia atlikti. Tačiau, priklausomai nuo vaistinio preparato tipo, pagal atitinkamus in vivo / in vitro modelius turi būti įvertintas tumorogeniškumas;
89.6. turi būti ištirtas toksinis poveikis reprodukcijai ir vystymuisi. Turi būti pateikti poveikio vaisingumui ir bendrai reprodukcinei funkcijai tyrimai, taip pat toksinio poveikio gemalui / vaisiui ir toksinio poveikio perinataliniu laikotarpiu bei gonocitų linijos perdavimo tyrimai, nebent, remiantis vaistinio preparato tipu, paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina;
89.7. papildomi toksiškumo tyrimai:
89.7.1. turi būti pateikti integracijos tyrimai apie kiekvieną genų terapijos vaistinį preparatą, nebent galima moksliškai pagrįsti, kodėl tokie tyrimai nebuvo atlikti, pvz., todėl, kad nukleorūgščių sekos nepateks į ląstelės branduolį. Kai nesitikima, kad genų terapijos vaistinių preparatų integracija yra įmanoma, integracijos tyrimai turi būti atlikti, jei biologinio pasiskirstymo duomenys rodo gonocitų linijos perdavimo riziką;
Specifiniai 4 modulio reikalavimai somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams ir audinių inžinerijos preparatams
90. Farmakologija:
90.1. pirminiai farmakologiniai tyrimai turi būti pakankami, kad būtų įrodyta koncepcija. Turi būti ištirta produktų, kurių pagrindą sudaro ląstelės, sąveika su gretimu audiniu;
90.2. turi būti nustatytas norimam poveikiui pasiekti reikalingas vaistinio preparato kiekis ir (arba) veiksminga dozė ir, priklausomai nuo produkto tipo, dozavimo dažnumas;
90.3. turi būti atsižvelgta į antrinius farmakologinius tyrimus, siekiant įvertinti galimą fiziologinį poveikį, kuris nėra susijęs su somatinių ląstelių terapijos vaistinio preparato, audinių inžinerijos preparato arba papildomų medžiagų pageidaujamu terapiniu poveikiu, nes be tiriamo (-ų) baltymo (-ų) sekrecijos gali vykti ir biologiškai aktyvių molekulių sekrecija arba tiriamas (-i) baltymas (-ai) gali veikti nepageidaujamas paskirties vietas.
91. Farmakokinetika:
91.1. nereikalaujama atlikti įprastinių farmakokinetinių tyrimų, skirtų rezorbcijai, pasiskirstymui, metabolizmui ir išskyrimui ištirti. Tačiau turi būti ištirti šie parametrai: gyvybingumas, ilgaamžiškumas, pasiskirstymas, augimas, diferenciacija ir migracija, nebent, remiantis vaistinio preparato tipu, paraiškoje tinkamai pagrindžiama, kad tai nebūtina;
92. Toksikologija:
92.1. turi būti įvertintas gatavo produkto toksiškumas. Turi būti atsižvelgiama į atskirus veikliosios (-iųjų) medžiagos (-ų), pagalbinių, papildomų medžiagų ir bet kokių su procesu susijusių priemaišų tyrimus;
92.2. stebėjimo trukmė gali būti ilgesnė nei atliekant standartinius toksiškumo tyrimus. Turi būti atsižvelgiama į vaistinio preparato numatomą egzistavimo trukmę ir farmakodinamines bei farmakokinetines ypatybes. Stebėjimo trukmė turi būti pagrįsta;
92.3. nereikalaujama atlikti įprastinių kancerogeniškumo ir genotoksiškumo tyrimų, tačiau turi būti atlikti vaistinio preparato tumorogeniškumo tyrimai;
Specifiniai 5 modulio reikalavimai visiems pažangios terapijos vaistiniams preparatams
93. Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 94–102 punktuose pateikti specifiniai reikalavimai yra papildomi ir taikomi kartu su II skyriaus 5 modulio reikalavimais.
94. Kai gydant pažangios terapijos vaistiniais preparatais tuo pačiu metu reikia taikyti specialią terapiją ir chirurgines procedūras, turi būti ištirta ir aprašyta visa terapinė procedūra. Turi būti pateikta informacija apie procedūrų standartizavimą ir optimizavimą kuriant vaistinius preparatus klinikiniame etape.
95. Kai siekiant implantuoti ar kitais būdais vartoti pažangios terapijos vaistinį preparatą atliekamos chirurginės operacijos, kurių metu naudojami medicinos prietaisai gali turėti poveikį pažangios terapijos vaistinio preparato veiksmingumui ar saugumui, turi būti pateikta informacija apie šiuos prietaisus.
96. Turi būti apibrėžta specifinė kompetencija, reikalinga vaistiniam preparatui skirti, implantuoti ar kitais būdais vartoti arba vėlesniems veiksmams atlikti. Prireikus turi būti pateiktas asmens sveikatos priežiūros specialistų mokymo planas dėl šių vaistinių preparatų skyrimo ir vartojimo procedūrų.
97. Atsižvelgiant į tai, kad klinikiniame kūrimo etape dėl pažangios terapijos vaistinių preparatų pobūdžio gali pasikeisti jų gamybos procesas, gali būti reikalaujama pateikti papildomų tyrimų pažangios terapijos vaistinių preparatų panašumui įrodyti.
98. Turi būti aptarta klinikiniame kūrimo etape kylanti rizika dėl galimų užkrečiamųjų ligų sukėlėjų ar dėl naudojamų gyvūninės kilmės medžiagų ir tokios rizikos mažinimo priemonės.
99. Dozės turi būti parenkamos ir skyrimo tvarkaraštis turi būti sudarytas atliekant dozės nustatymo tyrimus.
100. Vaistinių preparatų veiksmingumas juos vartojant pagal siūlomas indikacijas turi būti pagrįstas tinkamais klinikinių tyrimų rezultatais, taikant klinikiniu požiūriu reikšmingas tyrimo ribas, tiriant numatomą vaistinio preparato vartojimą. Tam tikrų klinikinių susirgimų atvejais gali būti reikalaujama įrodyti ilgalaikį veiksmingumą, todėl turi būti pateikta ilgalaikio veiksmingumo vertinimo strategija.
101. Rizikos valdymo plane turi būti pateikta ilgalaikio saugumo ir veiksmingumo stebėjimo strategija.
Specifiniai 5 modulio reikalavimai genų terapijos vaistiniams preparatams
103. Farmakokinetiniai tyrimai su žmonėmis turi apimti:
104. Farmakodinaminių tyrimų su žmonėmis objektas turi būti nukleorūgšties sekos ekspresijos ir funkcijos po genų terapijos vaistinio preparato vartojimo ištyrimas.
Specifiniai 5 modulio reikalavimai somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams
106. Somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams, kurių veikimo būdas pagrįstas nustatytos (-ų) veikliosios (-ųjų) biomolekulės (-ių) gamyba, turi būti nurodytos, kai įmanoma, šios (-ų) molekulės (-ių) farmakokinetinės ypatybės (visų pirma, pasiskirstymas, ekspresijos trukmė ir lygis).
107. Klinikinio kūrimo etape turi būti kreipiamas dėmesys į somatinių ląstelių terapijos vaistinio preparato sudedamųjų dalių biologinį pasiskirstymą, persistenciją ir ilgalaikį įsitvirtinimą.
Specifiniai 5 modulio reikalavimai audinių inžinerijos preparatams
109. Farmakokinetiniai tyrimai: jeigu įprastiniai farmakokinetiniai tyrimai nėra reikšmingi audinių inžinerijos preparatams, klinikinio kūrimo etape turi būti kreipiamas dėmesys į audinių inžinerijos preparatų sudedamųjų dalių biologinį pasiskirstymą, persistenciją ir degradaciją.
110. Farmakodinaminiai tyrimai turi būti suplanuoti ir pritaikyti atsižvelgiant į audinių inžinerijos preparatų specifiškumą. Turi būti pateikti įrodymai dėl pasirinktos koncepcijos ir produkto kinetikos, užtikrinančios regeneraciją, pataisymą arba pakeitimą. Turi būti atsižvelgiama į tinkamus farmakodinaminius žymenis, susijusius su numatoma (-omis) funkcija (-omis) ir struktūra.