LIETUVOS RESPUBLIKOS VALSTYBINĖS MAISTO IR VETERINARIJOS TARNYBOS DIREKTORIUS
Į S A K Y M A S
DĖL VETERINARIJOS VAISTŲ KOKYBĖS, IKIKLINIKINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ DUOMENŲ BEI SAUGUMO ĮVERTINIMO IR REGISTRAVIMO LIETUVOS RESPUBLIKOJE REIKALAVIMŲ
2000 m. gruodžio 29 d. Nr. 396
Vilnius
Siekdamas, kad gyvūnams gydyti būtų gaminami ir tiekiami saugūs ir efektyvūs veterinarijos vaistai ir jų kokybė atitiktų Europos Sąjungos direktyvų reikalavimus:
1. Tvirtinu Veterinarijos vaistų kokybės, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų bei saugumo įvertinimo ir registravimo Lietuvos Respublikoje reikalavimus (pridedama).
2. Nurodau įstaigoms, įmonėms, kuriančioms, tiriančioms, gaminančioms ir platinančioms veterinarijos vaistus, vadovautis patvirtintais reikalavimais.
PATVIRTINTA
Valstybinės maisto ir veterinarijos
tarnybos direktoriaus 2000 12 29
įsakymu Nr. 396
VeterinariJOS VAISTŲ kokybės, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimŲ duomenų bei saugumo įvertinimo ir registravimo Lietuvos Respublikoje reikalavimai
Veterinarijos vaistų kokybės, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų bei saugumo įvertinimo ir registravimo Lietuvos Respublikoje reikalavimai (toliau – reikalavimai) paruošti vadovaujantis Lietuvos Respublikos veterinarijos įstatymu (Žin., 1992, Nr. 2-15), Farmacinės veiklos įstatymu (Žin., 1996, Nr. 69-1667) ir įgyvendina Europos Sąjungos (ES) Tarybos direktyvų 65/65/EEB, 81/851/EEB, 81/852/EEB ir Tarybos reglamento 2309/93/EEB reikalavimus.
I. BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Veterinarijoje leidžiama naudoti tik tuos vaistus ir veterinarinės paskirties gaminius, kurie yra registruoti Lietuvos Respublikoje.
2. Reikalavimai galioja Lietuvos Respublikoje ir taikomi subjektams, ruošiantiems dokumentaciją veterinarijos vaistui įvertinti ir registruoti.
3. Duomenys ir dokumentai apie veterinarijos vaisto kiekybinę ir kokybinę sudėtį, žaliavų ir galutinio produkto kontrolę, stabilumą, likučių kiekių tyrimą, toksikologiją, ikiklinikinius ir klinikinius duomenis, kuriuos privaloma pateikti Lietuvos valstybinei veterinarijos preparatų inspekcijai (LVVPI) prašant registruoti veterinarijos vaistą, teikiami laikantis šių reikalavimų.
4. Šie reikalavimai netaikomi:
4.1. vaistiniams pašarams, tačiau jie turi būti gaminami iš vaistinių premiksų, kurie turi būti registruoti pagal su šių reikalavimų nuostatas;
4.2. inaktyvuotiems ir neinaktyvuotiems veterinarijos vaistams, pagamintiems iš vieno ar kelių konkretaus ūkio (fermos) gyvūnų patogeniškų organizmų ir naudojamiems šiam gyvūnui ar šiems gyvūnams gydyti;
4.3. vaistams, pagamintiems vaistinėje pagal receptą ir skirtiems konkrečiam gyvūnui gydyti (magistriniams vaistams);
4.4. medikamentams, pagamintiems vaistinėje pagal farmakopėjos nuostatus ir skirtiems pateikti tiesiogiai galutiniam naudotojui (oficininiams vaistams);
4.6. pašarų priedams, nurodytiems Pašarų įstatyme (Žin., 2000, Nr. 34-952).
5. Šiuose reikalavimuose vartojamos sąvokos:
firminis vaistas – iš anksto paruoštas vaistas, į rinką tiekiamas specialiu pavadinimu ir specialia pakuote;
vaistas – visos medžiagos ar medžiagų mišiniai žmonėms ar gyvūnams gydyti ar profilaktikai;
veterinarijos vaistas – vaistas, skirtas gyvūnams. Visos medžiagos ar jų mišiniai, kurie gali būti skiriami gyvūnams, norint nustatyti diagnozę, atstatyti, koreguoti ar pakeisti gyvūnų fiziologines funkcijas, taip pat laikomos veterinarijos vaistu;
paruoštas naudoti veterinarijos vaistas – bet koks iš anksto paruoštas veterinarijos vaistas, kuriam netinka firminio vaisto apibūdinimas, parduodamas farmakologine forma, kurios nebereikia daugiau apdoroti;
medžiaga – bet kokia medžiaga nepriklausomai nuo jos kilmės, kuri gali būti:
- žmoginė, pvz.: žmogaus kraujas ir žmogaus kraujo produktai;
- gyvūninė, pvz.: mikroorganizmai, visas gyvūnas, organų dalys, gyvūnų išskyros, toksinai, ekstraktai, kraujo produktai ir kt.;
- augalinė, pvz.: mikroorganizmai, augalai, augalų dalys, augalinės išskyros, ekstraktai ir pan.;
- cheminė, pvz.: elementai, natūralios cheminės medžiagos ir chemijos produktai, gauti transformuojant ar sintezės būdu;
magistrinis vaistas – vaistas, paruoštas vaistinėje pagal receptą ir skirtas konkrečiam pacientui;
oficininis vaistas – vaistas, paruoštas vaistinėje pagal farmakopėjos nuostatas ir skirtas tiesiogiai pacientams, aprūpinamiems iš šios vaistinės;
vaistinis premiksas – veterinarijos vaistas, iš anksto paruoštas ir skirtas vaistiniam pašarui gaminti;
vaistinis pašaras – veterinarijos vaisto (-ų) ir pašaro (-ų) mišinys, paruoštas prieš tiekiant į rinką ir skirtas gyvūnams šerti be pakeitimų dėl gydomųjų ar profilaktinių, ar kitų savybių, nurodytų veterinarijos vaisto sąvokoje;
veterinarijos imunologinis vaistas – veterinarijos vaistas, skirtas gyvūnui, norint sukelti aktyvų ar pasyvų imunitetą ar nustatyti imuniteto būklę;
veterinarijos homeopatinis vaistas – bet koks veterinarijos vaistas, gautas iš produktų, medžiagų ar jų mišinių, vadinamų homeopatiniais šaltiniais, ir pagamintas pagal homeopatinės gamybos reikalavimus, aprašytus Europos farmakopėjoje ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje. Veterinarijos homeopatinis vaistas gali būti sudarytas iš daugelio veikliųjų medžiagų;
karencijos laikas – laikotarpis nuo paskutinio veterinarijos vaisto skyrimo gyvūnui normaliomis naudojimo sąlygomis iki maisto produkto iš to gyvūno gavimo, produktuose nelikus daugiau vaisto likučių, nei numatyta Didžiausių leistinų veterinarinės medicinos preparatų likučių kiekių gyvūniniuose maisto produktuose reikalavimuose, patvirtintuose Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2000 12 29 įsakymu Nr. 395;
vaisto likučiai – visos veikliosios medžiagos ir jų apykaitos produktai (metabolitai), kurie išlieka vaistu gydyto gyvūno skerdienoje ar kituose gyvūniniuose maisto produktuose;
šalutinis poveikis – kenksminga ir nenumatyta reakcija, kilusi naudojant vaistą nustatytomis dozėmis gyvūnui profilaktiškai, diagnozuojant, gydant ar modifikuojant fiziologines funkcijas;
nepageidautinas poveikis žmogui – kenksminga ir nenumatyta žmogaus organizmo reakcija, atsiradusi dėl sąlyčio (ekspozicijos) su veterinarijos vaistu;
sunkus šalutinis poveikis – mirtinas arba keliantis pavojų gyvybei, arba sukeliantis sunkių sutrikimų ar invalidumą, ar negalią, vaisiaus vystymosi sutrikimų/apsigimimų arba nuolatinių ar ilgai trunkančių simptomų gydytam gyvūnui šalutinis poveikis;
netikėtas šalutinis poveikis – šalutinis poveikis, kurio kilmė, sunkumas ir poveikis neatitinka vaisto charakteristikų santraukos (VCS);
stebėjimas po registracijos – farmakologiniai-epidemiologiniai ar klinikiniai tyrimai, atliekami pagal registracijos liudijimo išdavimo sąlygas, kurių tikslas – nustatyti ir ištirti veterinarijos vaisto saugumą;
netinkamas veterinarijos vaisto skyrimas – veterinarijos vaisto skyrimas, neatitinkantis VCS nuostatų, ypač netinkamas naudojimas ar piktnaudžiavimas vaistu;
didmeninis platinimas (prekyba) – veikla, apimanti veterinarijos vaistų pirkimą, pardavimą, importą ir eksportą ar kitą komercinę veiklą, susijusią su vaistais, siekiant arba nesiekiant pelno, išskyrus gamintojo jo paties pagamintų veterinarijos vaistų tiekimą ir mažmeninę veterinarijos vaistų prekybą, atliekamą asmenų, kuriems ši teisė yra suteikta;
rizika žmogaus ar gyvūno sveikatai ar aplinkai – bet kokia rizika dėl veterinarijos vaisto kokybės, saugumo ir efektyvumo;
Veterinarijos preparatų komisija – ekspertinė institucija, atliekanti veterinarijos vaistų vertinimą ir teikianti siūlymus jų tyrimui, gamybai ir tiekimui į rinką;
vaisto serija – toks vaisto kiekis, kuris pagaminamas per vieną gamybos ciklą tomis pačiomis gamybos sąlygomis, išfasuotas, turintis savo numerį ir užregistruotas viename kokybės dokumente;
registravimas – juridinio ar fizinio asmens, tiekiančio Lietuvos Respublikos rinkai veterinarijos vaistus, duomenų pateikimas registruojančiai institucijai, kad gaminys atitinka privalomuosius rodiklius, registravimo procedūra ir preparato įrašymas į Lietuvos Respublikos valstybinį veterinarijos vaistų ir vaistinių medžiagų registrą;
registruotojas – juridinis ar fizinis asmuo, kuriam išduodamas registracijos liudijimas tiekti į Lietuvos Respublikos rinką veterinarijos vaistą ir kuris atsako už tiekiamo vaisto kokybę, saugumą, efektyvumą ir laikosi reikalavimų, iškeltų registravimo metu;
produkcijos gyvūnas – gyvūnas, iš kurio gauti produktai naudojami žmonių maistui.
II. VETERINARIJOS VAISTO REGISTRACIJA (Prašymas registruoti, prašymo registruoti nagrinėjimas, registracija, atsisakymas REGISTRUOTI, registracijos atnaujinimas)
6. Joks veterinarijos vaistas negali būti tiekiamas į Lietuvos Respublikos rinką be Veterinarijos preparatų komisijos įvertinimo ir Lietuvos valstybinės veterinarijos preparatų inspekcijos registracijos liudijimo, išduoto pagal šių reikalavimų nuostatas.
7. Veterinarijos vaistas, kuris bus skiriamas produkcijos gyvūnams, gali būti registruotas Lietuvos Respublikoje tik tada, kai jo sudėtyje esančios veikliosios medžiagos įrašytos į Didžiausių leistinų veterinarinės medicinos preparatų likučių kiekių gyvūniniuose maisto produktuose reikalavimų 1, 2 ir 3 priedus.
8. Prireikus LVVPI Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos nustatyta tvarka gali leisti naudoti gyvūnams veterinarijos vaistus, kurie registruoti kitoje šalyje.
9. Esant būtinybei, LVVPI Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos nustatyta tvarka gali leisti ribotą laiką naudoti veterinarijos vaistus be registracijos, nesant adekvačių vaistų.
10. Joks veterinarijos vaistas negali būti skirtas gyvūnui, jei jis nėra registruotas Lietuvos Respublikoje ir jam nėra išduotas registracijos liudijimas, išskyrus veterinarijos vaistų tyrimų atvejus, kai tai suderinta su LVVPI, tyrimų programa aprobuota Veterinarijos preparatų komisijoje ir leista tirti įstatymų nustatyta tvarka.
11. Išimties atveju, kai nėra gyvūnui reikalingo registruoto vaisto, veterinarijos gydytojui ar jam asmeniškai atsakant, vienam ar labai mažam skaičiui ūkio gyvūnų, siekiant sumažinti neleistinas jų kančias, galima skirti:
11.1. veterinarijos vaistą, registruotą Lietuvos Respublikoje kitos rūšies gyvūnams arba tos pačios rūšies gyvūnams, bet skiriamą kitokios ligos atveju;
12. 11 punkto nuostatos taikomos, jei vaistas, skiriamas produkcijos gyvūnams, yra sudarytas vien tik iš tų medžiagų, kurios yra leidžiamos Lietuvos Respublikoje tokiems gyvūnams, ir jei atsakingas veterinarijos gydytojas nustato tinkamą karencijos laiką, kuriuo užtikrinama, kad produktai iš gydytų gyvūnų neturi kenksmingų likučių.
13. Jei naudojant vaistą produkcijos gyvūnams nežinomas karencijos laikas tai gyvūnų rūšiai, jis negali būti mažesnis negu:
kiaušinių – 7 paros,
pieno – 7 paros,
paukščių ir žinduolių skerdienos (mėsos), įskaitant riebalus ir subproduktus, – 28 paros,
žuvų – 500 laipsnių-parų (laipsniadienių).
Veterinarijos homeopatinių vaistų, kuriuose veikliosios medžiagos koncentracija yra 1:1 000 000 (viena dalis milijonui) ar mažesnė, karencijos laikas lygus nuliui.
14. Veterinarijos gydytojas turi pildyti visos atitinkamos informacijos registrą (pacientų registracijos žurnalą) apie gyvūnų tyrimo datą, savininko duomenis, gydytų gyvūnų skaičių, diagnozę, skirtus vaistus, dozes, gydymo trukmę, taip pat rekomenduotą karencijos laiką. Ši dokumentacija turi būti saugoma mažiausiai trejus metus, kad prireikus kompetentingos institucijos galėtų atlikti patikrinimą.
15. Norėdamas registruoti veterinarijos vaistą Lietuvos Respublikoje, registruotojas LVVPI pateikia prašymą ir 20 procentų nustatytos vaisto bylos ekspertizės ir registravimo mokesčio pervedimą į LVVPI sąskaitą patvirtinantį dokumentą.
16. Kartu su prašymu turi būti pateikti dokumentai, parengti pagal šių reikalavimų 1 priedo nuostatas, kuriuose nurodomi šie duomenys:
16.1. vardas ar firmos pavadinimas, adresas, kur įsikūręs registruotojas, ir, jei jie yra skirtingi, vieno ar kelių gamintojų, taip pat gamybos vietos;
16.2. veterinarijos vaisto pavadinimas (firminis pavadinimas, bendrinis pavadinimas su prekybos ženklu ar be jo ar gamintojo pavadinimas, ar mokslinis pavadinimas, ar formulė su prekybos ženklu ar be jo, ar gamintojo pavadinimas);
16.3. veterinarijos vaisto visų sudėtinių dalių kokybiniai ir kiekybiniai duomenys, vartojant įprastą terminiją, be empirinių formulių ir su bendriniais tarptautiniais pavadinimais, rekomenduotais Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), jei tokie yra;
16.6. dozės skirtingoms gyvūnų rūšims, kurioms vaistas yra skirtas, vaisto forma, naudojimo būdas ir tinkamumo laikas;
16.7. jei reikia, paaiškinimai apie saugos priemones ir saugumą laikant, naudojant vaistą gyvūnams, atliekų, susijusių su vaistu, eliminavimą, taip pat duomenys apie riziką, kurią vaistas gali kelti aplinkai, žmonių ir gyvūnų sveikatai ir augalams;
16.8. būtinas karencijos laikas nuo paskutinio veterinarijos vaisto skyrimo gyvūnui normaliomis sąlygomis iki gyvūninio produkto iš to gyvūno gavimo, norint užtikrinti, kad produktuose nėra didesnio nei maksimalus leistino vaisto likučių kiekio. Prireikus registruotojas siūlo leistiną likučių kiekį gyvūniniuose maisto produktuose, kuris nekelia pavojaus, taip pat rutininius analizės metodus, kuriuos galėtų taikyti kompetentingos šalies institucijos, nustatydamos likučius;
16.9. gamintojo taikomi kontrolės metodų aprašymai (sudėtinių dalių ir galutinio produkto kokybinė ir kiekybinė analizė, ypatingi tyrimai, pvz.: sterilumo, pirogeniškų medžiagų, sunkiųjų metalų, stabilumo nustatymo, biologiniai ir toksiškumo tyrimai, gamybos tarpinių produktų tyrimas);
16.10. tyrimų rezultatai:
16.11. vaisto charakteristikų santrauka (VCS) pagal 19 punkto reikalavimus, tris veterinarijos vaisto pavyzdžius, pakuočių etiketes, taip pat naudojimo instrukcija;
16.13. vaisto registracijos liudijimo kopija, gauta vaistą gaminančioje šalyje, bei šalių sąrašas, kuriose yra pateiktas prašymas registruoti šį veterinarijos vaistą; taip pat vaisto charakteristikų santrauka, siūloma registruotojo arba aprobuota kompetentingos kitos šalies institucijos, siūlomos naudojimo instrukcijos kopija ir detalės bet kokio atsisakymo registruoti, šio atsisakymo motyvai kitoje šalyje. Ši informacija turi būti reguliariai atnaujinama.
17. Nauji veterinarijos vaistai, kuriuose yra naujų veikliųjų medžiagų, nenurodytų Didžiausių leistinų veterinarinės medicinos preparatų likučių kiekių gyvūniniuose maisto produktuose reikalavimuose, registruojami Lietuvos Respublikoje tik įteisinus juos ES.
18. Nepažeisdamas autorių teises, nuosavybės ir prekybos apsaugą reglamentuojančių įstatymų:
18.1. registruotojas gali nepateikti toksikologinių, farmakologinių ir klinikinių tyrimų rezultatų, jei gali įrodyti:
18.1.1. kad veterinarijos vaistas yra visiškai identiškas vaistui, registruotam Lietuvos Respublikoje, ir sutinka, kad veterinarijos vaisto toksikologinė, farmakologinė ar klinikinė dokumentacija būtų panaudota atliekant naujai pateikto vaisto ekspertizę,
18.1.2. kad viena ar kelios veterinarijos vaisto sudėtinės dalys yra gerai žinomos ir naudojamos praktikoje, pasižymi pripažintu efektyvumu ir priimtinu saugumu (pateikiama detali mokslinė literatūra); pateikiant detalią mokslinės literatūros apžvalgą būtina laikytis šių reikalavimų 1 priedo nuostatų,
19. Vaisto charakteristikų santraukoje (VCS) turi būti pateikti tokie duomenys:
19.2. kokybinė ir kiekybinė veikliųjų medžiagų ir užpildo sudėtis, kurią būtina žinoti teisingai skiriant vaistą. Kiekvienu atveju vartojami bendriniai tarptautiniai pavadinimai, rekomenduoti PSO, arba įprasti bendriniai ar cheminiai pavadinimai;
19.4. farmakologinės savybės ir, jei šie duomenys yra būtini terapiniam naudojimui, farmakokinetikos elementai;
19.5. klinikiniai duomenys:
19.6. farmaciniai duomenys:
20. LVVPI pateikiami dokumentai ir duomenys, išvardyti 16.8, 16.9 ir 16.10 punktuose, turi būti parašyti ir apibendrinti ekspertų, turinčių būtiną techninę ir profesinę kvalifikaciją. Šie dokumentai ir duomenys turi būti šių ekspertų pasirašyti.
21. Pagal kvalifikaciją ekspertai turi:
21.1. dirbti analizės, farmakologijos ar analogiškų eksperimentinių mokslų, klinikinėje srityse ir objektyviai aprašyti gautus rezultatus (kokybinius ir kiekybinius);
21.2. aprašyti nustatytus faktus pagal 1 priedo reikalavimus ir atsakyti:
21.2.1. chemikas – ar produktas atitinka deklaruotą sudėtį, pateikia visus reikalingus duomenis apie kontrolės metodus, kurie bus taikomi gamintojo;
21.2.2. farmakologas ar adekvačios kompetencijos specialistas:
22. Detalios ekspertų ataskaitos turi būti byloje, kurią registruotojas pateikia LVVPI. Kiekvienos ataskaitos pabaigoje turi būti pateikiamas trumpas eksperto gyvenimo ir veiklos aprašymas.
23. Sprendimas dėl veterinarijos vaisto registracijos priimamas ne vėliau kaip per 210 dienų nuo prašymo ir visos bylos pateikimo dienos.
24. Nagrinėdama pateiktą prašymą pagal 16 punkto nuostatas, LVVPI:
24.1. turi patikrinti, ar pateikta byla atitinka 16 punkto reikalavimus, ir nustatyti pagal pateiktas ekspertų ataskaitas, ar įvykdytos būtinos sąlygos vaistui registruoti;
24.2. gali teikti veterinarijos vaistą, jo žaliavas ir, jei būtina, tarpinius produktus ar kitus jo komponentus kontroliniam tyrimui į valstybinę ar kitą laboratoriją, skirtą šiems tikslams, ir įsitikinti, kad gamintojo taikomi kontrolės metodai, aprašyti byloje pagal 16 punkto reikalavimus, yra pakankami;
24.3. prireikus gali reikalauti iš registruotojo, kad jis papildytų bylą duomenimis, nurodytais 16 punkte. Kai LVVPI to pareikalauja, laikas, numatytas 23 punkte, yra sustabdomas, kol registruotojas pateiks papildomą informaciją. Taip pat laikas, numatytas 23 punkte, gali būti stabdomas, kai reikalinga, kad registruotojas pateiktų paaiškinimus žodžiu ar raštu;
24.4. gali reikalauti registruotojo, kad jis pateiktų reikalingas medžiagas tokiais kiekiais, kurie reikalingi identifikavimo analitiniams, siūlomiems registruotojo tyrimams atlikti pagal 16.8 punkto reikalavimus ir rutininiams tyrimams veterinarijos vaisto likučių kiekiams nustatyti;
25. Veterinarijos vaisto duomenis ir dokumentus vertina Veterinarijos preparatų komisija ir išvadą dėl registracijos teikia LVVPI.
26. LVVPI gali:
26.1. patikrinti, ar veterinarijos vaisto registruotojas ar jo nurodytas gamintojas iš kitų šalių yra pajėgus gaminti, laikydamasis 16.4 punkto reikalavimų, ir taikyti kontrolės metodus, aprašytus vaisto byloje pagal 16.9 punkto reikalavimus;
27. Priėmusi sprendimą registruoti veterinarijos vaistą, LVVPI apie tai informuoja registruotoją. Jam sumokėjus likusį bylos ekspertizės ir registravimo mokestį, išrašomas registracijos liudijimas ir įteikiama aprobuota veterinarijos vaisto naudojimo instrukcija lietuvių kalba.
28. LVVPI imasi reikiamų priemonių, kad duomenys, pateikti VCS, atitiktų registravimo metu ir vėliau pateiktus duomenis.
29. Registruojant gali būti pareikalauta nurodyti ant pirminės pakuotės ir/arba antrinės pakuotės bei naudojimo instrukcijoje kitas esmines nuorodas dėl vaisto saugumo, įskaitant ypatingas naudojimo sąlygas ir kitus įspėjimus, išaiškėjusius iš klinikinių ir farmakologinių duomenų arba pradėjus skirti vaistą.
31. Tam tikrais išimties atvejais ir pasitarus su registruotoju registracija gali būti apribota ir peržiūrima kas metai, atsižvelgus į:
32. Gavęs registracijos liudijimą, registruotojas turi stebėti gamybos ir kontrolės metodų, nurodytų 16.4, 16.8 ir 16.9 punktuose, techninį ir mokslinį progresą ir taikyti visus būtinus pakeitimus, kad veterinarijos vaistas būtų gaminamas ir kontroliuojamas pagal bendrai priimtus mokslinius metodus. Atsiradus bet kokiems pakeitimams, registruotojas juos turi pateikti aprobuoti LVVPI.
33. Pareikalavus LVVPI, registruotojas turi nedelsdamas pateikti bet kokią naują informaciją dėl 16 punkte arba vaisto charakteristikų santraukoje nurodytų duomenų ir dokumentų pakeitimų. Jis turi nedelsdamas informuoti LVVPI apie bet kokius draudimus ar apribojimus, taikomus kompetentingos institucijos tų šalių, kuriose veterinarijos vaistas yra parduodamas, ir apie bet kokį sunkų ir netikėtą šalutinį poveikį gyvūnams, kuriems vaistas skirtas, ar žmonėms.
34. Registruotojas turi registruoti šalutinius poveikius, pastebėtus žmogui ar gyvūnui. Šie duomenys turi būti saugomi ne mažiau kaip 5 metus ir paprašius kompetentingoms institucijoms turi būti prieinami kontrolei.
35. Padaręs bet kokius 16 ir 19 punktuose numatytus duomenų ir dokumentų pakeitimus registruotojas turi nedelsdamas informuoti LVVPI.
36. Registracija galioja 5 metus ir gali būti atnaujinta kas 5 metus, paprašius registruotojui; prašymas dėl registracijos atnaujinimo turi būti pateikiamas ne vėliau kaip likus 3 mėnesiams iki registracijos liudijimo galiojimo pabaigos ir, jei reikia, atlikus naujai pateiktų duomenų ekspertizę.
38. Registracijos liudijimas neišduodamas, kai patikrinus duomenis ir dokumentus pagal 16 ir 18 punktų reikalavimus nustatoma:
38.1. kad veterinarijos vaistas yra kenksmingas naudojant jį sąlygomis, kurios buvo nurodytos prašant registruoti;
38.4. kad karencijos laikas, nurodytas registruotojo, yra nepakankamas, kad maisto produktuose iš gydyto gyvūno nebūtų likučių, kurie gali sukelti pavojų žmonių sveikatai, arba nepakankamai pagrįstas;
38.5. kad veterinarijos vaistą siūloma uždrausti naudoti atsižvelgus į kitus teisės aktus ir kitokius dokumentus;
III. ŽENKLINIMAS IR NAUDOJIMO INSTRUKCIJA
40. Veterinarijos vaistų pirminėje ir antrinėje (išorinėje) pakuotėje, remiantis duomenimis ir dokumentais, pateiktais pagal 16 ir 18 punktų reikalavimus ir aprobuotais Veterinarijos preparatų komisijos, įskaitomu šriftu turi būti pateikiama tokia informacija:
40.1. vaisto pavadinimas, kuris gali būti firminis ar bendrinis pavadinimas su arba be prekybos ženklu ar gamintojo pavadinimu arba mokslinis pavadinimas, arba formulė su arba be prekybos ženklu ar gamintojo pavadinimu. Kai vaisto, turinčio vieną veikliąją medžiagą, pavadinimas yra firminis, šį pavadinimą turėtų papildyti ir tarptautinis bendrinis veikliosios medžiagos pavadinimas, rekomenduotas Pasaulio sveikatos organizacijos, arba, jei jo nėra, bendrinis įprastas pavadinimas;
40.7. karencijos laikas, netgi jei jis lygus nuliui, kai veterinarijos vaistas skirtas produkcijos gyvūnams;
40.10. specialiosios nesunaudoto vaisto ar atliekų, susijusių su vaistu, nukenksminimo priemonės, jei būtina;
41. Vaisto forma ir kiekis svorio, tūrio ar dozavimo vienetais gali būti pateikti ant antrinės pakuotės.
42. 40.6 ir 40.12 punktuose nurodyta informacija ant vaistų išorinės ir pirminės pakuotės turi būti pateikta lietuvių kalba.
43. Ženklinant ampules, 40 punkte nurodyta informacija pateikiama ant išorinės pakuotės, be to, ant ampulės būtina pateikti:
44. Kitokių mažų pirminių pakuočių, kuriose yra tik viena dozė ir ant kurių neįmanoma pateikti duomenų, nurodytų 43 punkte, informacija pateikiama ant išorinės pakuotės, kaip nurodyta 40 ir 41 punktuose.
45. 43.3 ir 43.6 punktuose nurodyta informacija ant mažų pakuočių vaistų antrinės ir pirminės pakuotės turi būti pateikta lietuvių kalba.
46. Kai nėra antrinės pakuotės, visos nuorodos pagal ankstesnių punktų reikalavimus turi būti ant pirminės pakuotės.
47. Būtina į veterinarijos vaisto pakuotę įdėti naudojimo instrukciją, nesvarbu, ar duomenys, numatyti šiame skyriuje, yra ant pirminės ar antrinės pakuotės. Naudojimo instrukcija turi būti lietuvių kalba.
48. Naudojimo instrukcija turi būti sudaryta iš vaisto charakteristikų santraukos, kuri yra aprobuota Veterinarijos preparatų komisijos. Naudojimo instrukcijoje turi būti pateikti šie duomenys:
48.1. veterinarijos vaisto pavadinimas, neverstas į lietuvių kalbą, ir vaisto forma. Kai vaisto, turinčio vieną veikliąją medžiagą, pavadinimas yra firminis, šį pavadinimą turėtų papildyti ir tarptautinis bendrinis veikliosios medžiagos pavadinimas, rekomenduotas Pasaulio sveikatos organizacijos, arba, jei jo nėra, bendrinis įprastas pavadinimas;
48.12. karencijos laikas, net jei jis lygus nuliui, kai veterinarijos vaistas skirtas produkcijos gyvūnui;
48.16. specialiosios sąlygos nukenksminant nepanaudotą vaistą arba kitas atliekas, susijusias su vaistu;
49. Kai nesilaikoma reikalavimų, išdėstytų šiame skyriuje, LVVPI gali, informavusi reikalavimų nesilaikiusį registruotoją, sustabdyti ar atšaukti registraciją.
IV. PRIEŽIŪRA IR SANKCIJOS
52. LVVPI inspektoriai, vykdydami kontrolę, turi teisę:
52.1. inspektuoti gamybos, komercines įstaigas, taip pat joms priskirtas laboratorijas, atliekančias kontrolę;
53. LVVPI inspektoriai po kiekvieno inspektavimo, nurodyto 51 punkte, parengia ataskaitą apie gamintojo laikymąsi principų ir nuostatų, susijusių su geros gamybos praktika. Ataskaitų turinys turi būti pateiktas inspektuotam gamintojui.
54. Registruotojas ar leidimo gaminti savininkas turi pateikti atitinkamus dokumentus apie taikomą kontrolę galutiniam produktui ir/arba sudėtinėms dalims ir tarpiniams gamybos produktams pagal registruojant numatytus metodus.
55. LVVPI sustabdo ar atšaukia registraciją, jei paaiškėja, kad:
55.1. veterinarijos vaistas yra kenksmingas naudojant jį sąlygomis, nurodytomis prašant registruoti ar vėliau;
55.2. terapinis efektas yra nepakankamas gydomam gyvūnui. Terapinis efektas laikomas nepakankamu, kai nustatoma, kad gydant veterinarijos vaistu gyvūnų rūšį nepasiekiama terapinių rezultatų;
55.4. nurodytas karencijos laikas yra nepakankamas, kad maisto produktuose iš gydyto gyvūno nebūtų likučių, kurie gali kelti pavojų žmonių sveikatai;
55.5. veterinarijos vaistas tiekiamas į rinką, prieštaraujant kitiems Lietuvos Respublikos teisės aktams;
56. Leidimas taip pat gali būti sustabdytas ar atšauktas, kai nustatoma:
56.1. kad duomenys, pateikti byloje pagal 16 ir 18 punktų reikalavimus, nebuvo pakeisti, remiantis 32, 33, 34 ir 35 punktų reikalavimais;
57. Valstybinė maisto ir veterinarijos tarnyba imasi visų reikalingų priemonių skatinti veterinarijos gydytojus ar kitus asmenis pateikti duomenis LVVPI apie bet kokį šalutinį veterinarijos vaistų poveikį.
58. Tik dėl priežasčių, išvardytų šiuose reikalavimuose, gali būti priimti tokie sprendimai:
1 priedas
veterinariJOS vaistų analitiniŲ, ikiklinikiniŲ, klinikiniŲ tyrimŲ PRINCIPAI
I. BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Šiame priede pateikiami veterinarijos vaisto kiekybinės ir kokybinės sudėties, žaliavų ir galutinio produkto kontrolės, stabilumo, likučių kiekių tyrimų, toksikologijos, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų ir dokumentų, kuriuos privalu pateikti Lietuvos valstybinei veterinarijos preparatų inspekcijai prašant registruoti vaistą, reikalavimai.
2. Veterinarijos vaisto registracijai teikiama byla turi būti sudaryta iš 4 pagrindinių dalių:
II. Bylos santrauka
3. Administracinių duomenų dalyje pateikiami:
3.1. norimo registruoti veterinarijos vaisto pavadinimas arba į jį įeinančios vienos ar kelių veikliųjų medžiagų pavadinimai, taip pat kiekis (dozė), vaisto forma, skyrimo būdas ir galutinio produkto, skirto parduoti, išvaizdos aprašymas;
3.2. registruotojo duomenys (pavadinimas), adresas ir vieno ar kelių gamintojų ar vietų, susijusių su įvairiomis gaminimo stadijomis (įskaitant galutinio produkto ir žaliavos (-ų) gamintoją), adresai; priešingu atveju nurodomas importuotojo pavadinimas ir adresas;
3.3. pateiktų bylų prie prašymo registruoti skaičius, tomų pavadinimai ir, jei buvo pateikta, – vaisto pavyzdžiai;
6. Turi būti pateiktos ekspertų ataskaitos apie pateiktą analitinę, toksikologinę, farmakologinę, likučių kiekių ir klinikinių tyrimų dokumentaciją:
6.1. kiekvienoje ataskaitoje turi būti pateiktas atliktų pagal šiuos reikalavimus įvairių tyrimų ir patikrinimų kritinis įvertinimas. Ekspertas turi išreikšti savo nuomonę apie pateikto vaisto kokybės, nekenksmingumo ir efektyvumo garantijų pakankamumą. Paprasto faktų sąvado nepakanka;
6.2. visi svarbūs duomenys turi būti surašyti ataskaitos prieduose ir, jei galima, pateikti lentelių ir grafikų forma. Ekspertų ataskaitoje turi būti tiksliai pateikiamos nuorodos į pagrindinę dokumentacijos bylą;
6.3. kiekvieną ataskaitą turi rašyti kvalifikuotas ir patyręs asmuo. Ataskaitos pabaigoje ekspertas nurodo surašymo datą ir pasirašo, o prie ataskaitos prideda gyvenimo ir veiklos aprašymą, kuriame trumpai aprašo išsilavinimą, gautus diplomus ir profesinę veiklą, taip pat nurodo ryšius su registruotoju.
III. VeterinariJOS vaistų analitiniai (fiziniai-cheminiai, biologiniai ar mikrobiologiniai) tyrimai
7. Visų tyrimų metodai turi atitikti mokslo pažinimo lygį, esantį bylos pateikimo metu, ir turi būti patikrinti. Patikrinimo rezultatai privalo būti pateikti.
8. Analizės metodas ar metodai turi būti detalizuoti, kad juos būtų galima pakartoti, reikalaujant kompetentingoms institucijoms. Turi būti pakankamai tiksliai aprašyta ypatinga įranga, kuri galėjo būti naudojama, bei pateikta jos schema. Jei būtina, pateikiama laboratorinių reagentų sudėtis, papildyta jų paruošimo metodais. Analizės metodų, kurie aprašyti Europos farmakopėjoje (toliau – PhEur) ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, aprašymas gali būti praleistas, bet turi būti pateiktos atitinkamo farmakopėjos straipsnio nuorodos.
9. Pateikiant vaisto kokybinę sudėtį, išvardijama ar aprašoma:
9.2. sudėtinės užpildo dalys, nepaisant jų kilmės ir naudojamo kiekio, įskaitant dažus, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, skonį ir kvapą suteikiančias medžiagas, emulsiklius, tirštiklius ir pan.;
9.3. vaisto formą suteikiantys elementai: kapsulės, rutulėliai ir pan., kurie skirti gyvūnui praryti, ar skirti jam įvesti;
10. Terminai, vartojami aprašant sudėtines vaisto dalis:
10.1. aprašant produktus, nurodytus PhEur ar nacionalinėje farmakopėjoje, pakanka pagrindinio monografijos pavadinimo ir farmakopėjos nuorodos;
10.2. aprašant kitus produktus – vartojamas bendrinis tarptautinis pavadinimas, rekomenduotas Pasaulio sveikatos organizacijos, prie kurio gali būti pridėtas kitas bendrinis pavadinimas arba tikslus mokslinis pavadinimas. Produktai, kurie neturi bendrinio tarptautinio ar tikslaus mokslinio pavadinimo, apibūdinami pagal kilmę ir gavimo būdą, papildomi kitais galinčiais būti naudingais duomenimis;
11. Pateikiant visų vaisto veikliųjų sudėtinių dalių kiekybinę sudėtį, nurodoma masė arba biologinių veikimo vienetų skaičius matavimo vienete arba masės ar tūrio vienete pagal kiekvienos veikliosios medžiagos formą.
12. Nurodomi produktų, kurie negali būti apibrėžti chemiškai, biologiniai veikimo vienetai. Reikia naudoti PSO nustatytą tarptautinį biologinį veikimo vienetą. Jei jo nėra, biologinio veikimo vienetai išreiškiami tokiu būdu, kad nekiltų abejonės dėl medžiagos veiklumo.
13. Kai įmanoma, biologinis veiklumas nurodomas masės vienete. Papildomai:
13.1. nurodomi visi pakuotėje esančios veikliosios medžiagos injekcinių tirpalų masės ar biologinio veikimo vienetai, remiantis pakuotės tūriu, ar, jei reikia, po rekonstitucijos (skiedimo);
13.2. nurodomi lašų formos vaistų kiekvienos veikliosios medžiagos masės vienetai ar biologinio veikimo vienetai tokiame lašų skaičiuje, kuris atitiktų 1 ml ar 1 g preparato;
14. Veikliosios medžiagos, esančios dar sudėtinėse dalyse ar derivatuose, kiekybiškai išreiškiamos jų bendra mase, o jei būtina ir patikima – veikliosios ar veikliųjų molekulių mase.
15. Vaistų, kurių sudėtyje yra veiklioji medžiaga, registruojamų pirmą kartą Lietuvos Respublikoje ir esančių druskos ar hidrato pavidalu, kiekybinė sudėtis visuomet išreiškiama juose esančios visos ar veikliosios molekulės masės vienetais.
16. Būtina pateikti ir pagrįsti moksliniais duomenimis, kodėl pasirinktos būtent tokios sudėtinės dalys, vaisto forma, pakuotė, užpildo funkcijos.
17. Gamybos būdo aprašymas, pridėtas prie prašymo registruoti, turi suteikti pakankamai informacijos apie atliktas operacijas. Jame turi būti pateikta:
17.1. įvairių gamybos etapų nurodymas, kuriuo remiantis būtų galima įvertinti, ar priemonės vaisto formos gamybos metu negali pakenkti sudėtinėms dalims;
17.2. gaminant nenutrūkstančiu procesu, visa informacija, iš kurios galima spręsti apie galutinio produkto homogeniškumą;
17.3. realus gamybos receptas (sudėtis), nurodant visų naudojamų medžiagų kiekius. Užpildo kiekiai kartais gali būti nurodyti apytikriai, jei tai būtina, gaminant vaisto formą. Reikalinga nurodyti produktus, kurių naudojimas nutrūksta gamybos metu;
17.4. gamybos stadijos, kurių metu atliekamas kontrolinių mėginių paėmimas ir tyrimas, būtini galutiniam produktui kontroliuoti, nurodytos kitose pateikiamos bylos vietose;
17.5. gamybos proceso patikimumo tyrimo duomenys, jei kalbama apie retai taikomą gamybos metodą ar jei tai iš esmės daro įtaką galutiniam produktui;
18. Žaliavomis laikomos visos vaisto sudėtinės dalys, o jei yra būtina – formą suteikiančios medžiagos, nurodytos šio priedo 9 punkte.
19. Jei veiklioji medžiaga neaprašyta PhEur ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje arba veiklioji medžiaga aprašyta PhEur ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, bet pagaminta metodu, dėl kurio gali atsirasti pašalinių priemaišų, kurios nėra nurodytos minėtose farmakopėjose, ir negalima adekvačiai kontroliuoti jų kokybės ir jei šios medžiagos pagamintos kito asmens nei registruotojas, jis turi pareikalauti, kad būtų detaliai aprašyta gamyba, kokybės kontrolė gamybos metu ir proceso patikimumas, kad būtų galima prisiimti atsakomybę dėl vaisto. Gamintojas turi raštu įsipareigoti garantuoti ir išlaikyti gaminamų partijų vienodumą ir nekeisti gamybos būdo ar specifikacijų, neinformuodamas registruotojo. Tokiai modifikacijai pagrįsti LVVPI pateikiami atitinkami dokumentai ir paaiškinimai.
20. Duomenys ir dokumentai, kurie turi būti pridėti prie prašymo registruoti, remiantis reikalavimų 16.9 ir 16.10 punktais, apima visų žaliavų, naudojamų vaisto gamybai, kontrolę.
21. Į farmakopėjas įrašytų žaliavų paaiškinimai ir dokumentai, kuriuos būtina pridėti prašant registruoti, turi atitikti šiuos reikalavimus:
21.2. jeigu nėra patvirtinta PhEur, gali būti reikalaujama laikytis nacionalinės arba kitos pripažintos farmakopėjos reikalavimų;
21.3. sudėtinių dalių atitikimo PhEur ar kitai galiojančiai farmakopėjai pakanka; šiuo atveju pakanka pateikti farmakopėjos straipsnių nuorodas;
21.4. kai žaliava, aprašyta PhEur ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, yra pagaminta metodu, dėl kurio gali atsirasti pašalinių priemaišų, nenurodytų minėtose farmakopėjose, turi būti pateikiami leistini maksimalūs priemaišų kiekiai ir metodo joms nustatyti aprašymas;
21.5. turi būti pateikti rutininiai tyrimai, kurie bus taikomi kiekvienai žaliavos partijai. Jei atliekami kiti tyrimai, nenurodyti farmakopėjoje, reikia pateikti įrodymus, kad žaliavos atitinka farmakopėjoje nurodytus reikalavimus;
21.6. jei PhEur ar kitos galiojančios farmakopėjos straipsnio duomenų nepakanka, kad būtų garantuota produkto kokybė, LVVPI gali reikalauti pateikti detalesnius duomenis. LVVPI apie tokį atvejį informuoja Lietuvos farmakopėjos komisiją, o registruotojas pateikia informaciją apie farmakopėjos straipsnį, kuris yra nepakankamas.
22. Jei žaliava neaprašyta nei PhEur, nei nacionalinėje farmakopėjoje, gali būti priimamas straipsnis iš kitos šalies farmakopėjos, jei registruotojas pristato tos farmakopėjos straipsnio kopiją, kurioje nurodomos patikimos analizės procedūros, o jei reikia – ir vertimas.
23. Žaliavos, neaprašytos nė vienoje iš farmakopėjų, aprašomos straipsniuose, kuriuose turi būti:
23.1. nurodytas medžiagos pavadinimas, atitinkantis priedo 10 punkto reikalavimus, papildytas komerciniais ar moksliniais sinonimais;
23.2. pateiktas medžiagos aprašymas, atitinkantis PhEur reikalavimus, ir pridėtas molekulinės sandaros aprašymas, o jei reikia – pateiktas sintezės metodas. Jei tai produktai, kuriuos galima apibrėžti tik jų paruošimo būdu, būdas turi būti kiek galima daugiau detalizuotas, kad apibūdintų nekintančio produkto sudėtį ir jo efektus;
23.3. aprašyti tikslūs identifikavimo metodai, pateikiama taikyta metodika, kuria buvo vadovaujamasi ruošiant produktą ir kuri turės būti taikoma atliekant rutininius tyrimus;
23.4. aprašyti švarumo tyrimai ir visos numanomos priemaišos, ypač tos, kurios gali turėti nuodingą poveikį ar galinčios turėti neigiamos įtakos galutinio produkto stabilumui ar pakeisti analitinius rezultatus;
23.5. išskirti kompleksinių gyvūninių ar augalinių produktų atvejai, kai nustatant farmakologinius efektus reikia atlikti cheminę, fizinę ir biologinę pagrindinių sudėtinių dalių kontrolę, ir tie atvejai, kai produktuose yra viena ar kelios aktyvių medžiagų grupės, kurioms gali būti taikomas bendras dozavimo metodas;
24. Aprašytų ir neaprašytų farmakopėjose žaliavų duomenys turi būti pateikti kaip bendras pagrindinių veiklių medžiagų aprašymas, jei nuo jų priklauso vaisto biologinis prieinamumas (įsisavinamumas):
26. Kai veterinarijos vaistui gaminti naudojamos žaliavos, gautos iš mikroorganizmų, augalų ar gyvūnų audinių, žmonių ar gyvūnų ląstelių ar biologinių skysčių (įskaitant kraują), biotechnologinių produktų, turi būti pateikti tų medžiagų kilmės aprašymai ir dokumentai, kuriuose turi būti nurodyta gamybos strategija, valymo/inaktyvavimo priemonės, jų patikrinimo duomenys ir visos gamybos proceso metu taikytos kontrolės procedūros gaminamos žaliavų partijos kokybei, saugumui ir atitikimui reikalavimus užtikrinti.
27. Kai naudojami ląstelių bankai, turi būti įrodyta, kad ląstelių charakteristikos lieka nepakitusios pasažavimų metu ir po jų.
28. Norint nustatyti sėklų (spermų), ląstelių bankų, serumų mišinių nepageidaujamus faktorius, kiekvieną kartą, kai įmanoma, turi būti tikrinamas jų kilmės šaltinis. Jei potencialiai patogeniškų nepageidaujamų faktorių buvimas yra neišvengiamas, tokios žaliavos naudotinos tik atitinkamai apdorotos, kad būtų garantuota tų faktorių eliminacija ir/arba inaktyvacija. Šie duomenys turi būti pagrįsti.
29. Registruotojas turi įrodyti, kad veterinarijos vaistas yra pagamintas laikantis gyvūnų spongiforminės encefalopatijos perdavimo rizikos sumažinimo per vaistus nuostatų.
30. Registruojant būtina pateikti duomenis ir dokumentus, susijusius su atliekama tarpinių gamybos produktų kontrole, norint įsitikinti technologinių charakteristikų nekintamumu ir gamybos vienodumu, nustatyti, ar vaistas atitinka receptą (sudėtį), kai registruotojas pateikia galutinio produkto analizės procedūrą, apimančią ne visų veikliųjų medžiagų kiekius produkte (ar užpildų, kuriems taikomi tie patys reikalavimai, kaip ir veikliosioms medžiagoms), kai tyrimas, atliekamas gamybos metu, lemia galutinio produkto kokybę, ypač kai vaistas yra apibūdinamas pagal kilmę ir gamybos būdą.
31. Prašant registruoti turi būti išvardyti galutinio produkto kokybės tyrimai, atlikti kiekvienai serijai. Taip pat nurodytas dažnumas tyrimų, kurie nėra atliekami kiekvienai serijai.
32. Duomenys ir dokumentai, pridėti prie prašymo registruoti ir susiję su atliekama kontrole išleidžiant galutinį produktą, turi būti pateikti pagal žemiau nurodytas nuostatas:
32.1. PhEur ar išimtinai galiojančios farmakopėjos straipsnių nuostatos taikomos visiems jose aprašytiems produktams;
33. Galutinio produkto kai kurių bendrų produkto charakteristikų nustatymas yra būtinas. Šie tyrimai turi apimti vidutinę masę ir maksimalius nuokrypius, farmakotechnines, fizines ar mikrobiologines charakteristikas, juslinius ir fizikinius duomenis, pvz.: tankį, pH, refrakcijos indeksą ir t. t. Ypatingu atveju registruotojas kiekvienai iš šių charakteristikų nustato normas ir ribas. Kietoms vaistų formoms, skiriamoms į vidų, pateikiami in vitro duomenys apie vienos ar kelių veikliųjų medžiagų išsiskyrimą, tirpumo greitį. Gali būti reikalaujama pateikti panašius duomenis, jei vaistas naudojamas kitu būdu:
33.1. veikliosios medžiagos identifikavimas ir kiekio nustatymas atliekamas sudarant gamybos serijos vidutinį mėginį ar paėmus atitinkamą skaičių individualių mėginių:
33.1.1. išskyrus pagrįstus atvejus, maksimalūs toleruojami veikliosios medžiagos nuokrypiai negali viršyti ± 5 % galutiniame produkte gamybos metu,
33.1.2. remdamasis stabilumo duomenimis, gamintojas turi pasiūlyti ir pagrįsti toleruotinas veikliosios medžiagos kiekio maksimalias ribas galutiniame produkte, kurios atitiktų siūlomą tinkamumo laiką,
33.1.3. kai kuriais išskirtiniais sudėtinių vaistų atvejais, esant daug veikliųjų medžiagų ar labai mažais kiekiais, kai reikėtų atlikti kiekvienos gaminamos serijos sunkiai pritaikomus itin subtilius tyrimus, leidžiama, kad vienos ar kelių veikliųjų medžiagų kiekiai būtų nustatomi ne „ekspres“ būdu galutiniame produkte, bet su tarpiniais gamybos produktais. Ši supaprastinta metodika turi būti papildyta kiekybinės analizės metodika, kad LVVPI galėtų patikrinti, ar produktas atitinka nustatytus parametrus,
33.1.4. biologinis tyrimas in vitro ar in vivo yra būtinas, kai fizinių-cheminių metodų nepakanka, norint įsitikinti produkto kokybe. Kiekvieną kartą, jei įmanoma, toks tyrimas turi apimti referentines medžiagas ir statistinės analizės metodus, kad būtų nustatytos patikimumo ribos. Kai tokie galutinio produkto tyrimai negali būti atlikti, jie gali būti atliekami tarpinės gamybos metu kiek įmanoma vėlesnėse gamybos stadijose,
33.2. užpildo sudėtinių medžiagų identifikavimas ir kiekio nustatymas:
33.2.1. jei nenumatyta kitaip, pateikiama minimaliai į užpildo sudėtį įeinančių medžiagų identifikacija,
33.2.2. dažančioms medžiagoms nustatyti reikia pateikti metodiką, pagal kurią būtų galima patikrinti jų buvimą,
33.2.3. būtina pateikti maksimalių ir minimalių konservantų kiekio ribų nustatymo tyrimų duomenis. Reikia pateikti kitų užpildą sudarančių medžiagų, kurios gali daryti nepalankią įtaką fiziologinėms funkcijoms, maksimalių kiekių nustatymo tyrimų duomenims. Būtina pateikti užpildo tyrimų duomenis apie maksimalias ir minimalias kiekių ribas, jei jis gali veikti veikliosios medžiagos biologinį prieinamumą, išskyrus tuos atvejus, kai prieinamumą garantuoja kiti tyrimų duomenys;
33.3. nepriklausomai nuo toksikologinių-farmakologinių duomenų, pridedamų prie prašymo registruoti, analizės duomenų skyriuje turi būti pridėti saugumo duomenys: sterilumo, bakterinio endotoksino, pirogeniškumo ir gyvūno vietinės tolerancijos, jei šie duomenys yra tikrinami, norint nustatyti produkto kokybę.
34. Registruotojas turi aprašyti stabilumo tyrimus, kuriais nustatė siūlomą tinkamumo laiką, rekomenduojamas laikymo sąlygas ir nuorodas baigiantis tinkamumo laikui.
35. Būtina pateikti vaistinių premiksų, skirtų vaistiniams pašarams gaminti, duomenis apie vaistinio pašaro, pagaminto su vaistiniu premiksu, tinkamumo laiką.
36. Jei prieš skiriant galutinį produktą jį reikia rekonstituoti (skiesti), būtina pateikti rekonstituoto produkto tinkamumo laiką ir atitinkamus stabilumo tyrimo duomenis.
37. Jei pakuotėse yra daug vienkartinių dozių, turi būti pateikti produkto stabilumo duomenys po pirmo pakuotės praėmimo.
38. Jei galutinis produktas gali gesti, registruotojas turi tai nurodyti, pateikti gedimo produktų apibūdinimą ir analizės metodus.
39. Apibendrinime turi būti pateikti analizės duomenys, kuriais patvirtinamas siūlomas tinkamumo laikas laikant rekomenduojamomis sąlygomis, ir galutinio produkto papildomos nuorodos tinkamumo laiko pabaigoje laikant tomis pačiomis salygomis.
40. Turi būti pateiktas galutinio produkto maksimalus leistinas suirimo laipsnis tinkamumo laiko pabaigoje.
IV. SAUGUMO IR LIKUČIŲ KIEKIŲ TYRIMAI
42. Saugumo ir likučių kiekių tyrimai turi būti atliekami pagal Geros laboratorinės praktikos taisykles.
43. Saugumo dokumentuose reikia nurodyti:
43.1. galimą vaisto toksiškumą ir jo pavojingus efektus gyvūnui, naudojant vaistą numatytomis sąlygomis. Tai įvertinama atsižvelgus į patologijos sunkumą;
43.2. galimus nepageidaujamus efektus žmogui, susijusius su veterinarijos vaisto likučių kiekiais ar medžiagomis, esančiomis maisto produktuose, kilusiuose iš gydytų gyvūnų; taip pat šių likučių įtaką perdirbant maisto produktus pramoniniu būdu;
44. Visi pateikti rezultatai turi būti patikimi ir apibendrinti. Duomenims pagrįsti taikomi matematiniai ir statistiniai skaičiavimai nustatant tinkamus eksperimentinius metodus ir rezultatų įvertinimą.
46. Jei užpildas naudojamas pirmą kartą farmacijos praktikoje, jis laikomas veikliąja medžiaga ir jam keliami tie patys reikalavimai, kaip ir veikliajai medžiagai.
47. Farmakologinių tyrimų duomenys su laboratoriniais gyvūnais, kuriems vaistas bus skiriamas, turi būti pateikti ketvirtojoje bylos dalyje.
48. Farmakologiniai duomenys gali būti naudojami apibūdinant toksikologinius efektus. Farmakologiniai efektai, nesant vaisto toksinio poveikio ar skiriant jį dozėmis, mažesnėmis nei toksinė, turi būti nurodyti pateikiant vaisto saugumo duomenis.
49. Toksiškumo tyrimai skiriant vieną dozę gali būti panaudoti numatant:
50. Toksiškumo tyrimų duomenys skiriant vieną dozę turi paaiškinti medžiagos ūmų toksiškumą ir laiko trukmę iki toksiškumo požymių pasirodymo, ir remisiją.
51. Toksiškumo tyrimai turi būti atliekami mažiausiai su dviem žinduolių rūšimis. Viena žinduolių rūšis gali būti, jei įmanoma, keičiama ta gyvūnų rūšimi, kuriai medikamentas bus naudojamas. Turi būti taikomi du skirtingi skyrimo būdai, vienas iš jų turi būti identiškas ar panašus į numatomą taikyti gyvūnams, kuriems vaistas skirtas. Jei numatoma, kad žmogus gali gauti pakankamą vaisto kiekį, pvz., įkvėpti ar per odą, tokie patekimo būdai taip pat turi būti ištirti.
52. Norint sumažinti naudojamų gyvūnų skaičių ir jų kančias nustatant vienos dozės toksiškumą, stengiamasi kurti naujus tyrimo metodus. Atlikti pagal šiuos naujus metodus tyrimai yra priimtini, jei nauji metodai yra tinkamai pagrįsti, o tyrimai atlikti pagal tarptautinių direktyvų nuostatas.
53. Toksiškumo tyrimų naudojant pakartotines dozes tikslas – paaiškinti aktyvios medžiagos poveikį funkciniams ir/ar anatominiams – patologiniams pakitimams, atsiradusiems dėl aktyvios ar aktyvių medžiagų veikimo, ir nustatyti šių pažeidimų pobūdį, priklausantį nuo dozavimo.
54. Tais atvejais, kai medžiaga ar vaistas išimtinai skirti ne produkcijos gyvūnams, pakanka atlikti daugkartinės dozės toksiškumo tyrimus su laboratoriniais gyvūnais. Šis tyrimas gali būti pakeistas tyrimais su gyvūnais, kuriems vaistas skirtas. Dažnumo ir aplikacijos būdo parinkimas, taip pat trukmė turi atitikti vaistui siūlomas klinikinio naudojimo sąlygas. Tyrėjas turi motyvuoti laukiamus rezultatus, tyrimo trukmę ir pasirinktas dozes.
55. Tais atvejais, kai medžiaga ar vaistas skirti tik produkcijos gyvūnams, reikia atlikti daugkartinės dozės toksiškumo tyrimus mažiausiai su dviem gyvūnų rūšimis, iš kurių viena neturi būti graužikai. Tyrėjas turi motyvuoti rūšių pasirinkimą, remdamasis mokslinėmis žiniomis apie produkto metabolizmą gyvūno ir žmogaus organizme. Tirti skirtos medžiagos turi būti suduodamos į vidų. Tyrimo trukmė – ne mažiau kaip 90 dienų. Tyrėjas turi aiškiai pagrįsti naudojimo būdo, trukmės ir dažnumo pasirinkimą.
56. Maksimali pasirinkta dozė turėtų sukelti kenksmingą poveikį. Minimali pasirinkta dozė neturi sukelti jokių toksiškumo požymių.
57. Toksiniai reiškiniai įvertinami tiriant elgseną, augimą, kraujo sudėtį ir atliekant funkcinius tyrimus, ypač susijusius su ekskrecijos organais, taip pat remiantis skrodimo duomenimis papildytais histologiniais tyrimais. Kiekvieno pobūdžio tyrimai yra pasirenkami, atsižvelgus į naudojamų gyvūnų rūšį ir mokslo žinias.
58. Tais atvejais, kai derinamos kelios jau žinomos medžiagos, tirtos pagal šiuos reikalavimus, pakartotinių dozių tyrimas, tyrėjui pagrindus, gali būti adekvačiai supaprastintas, išskyrus tuos atvejus, kai ūmaus ar poūmio tyrimų duomenys parodė potencializacijos ar naujų toksikologinių efektų pasireiškimo faktus.
59. Reikia pateikti gyvūnų, kuriems buvo skirtas vaistas, visų stebėtų netoleravimo reiškinių detalų aprašymą pagal likučių kiekių reikalavimus. Atlikti tyrimai, naudotos dozės, dėl kurių pasireiškė netolerancija, gyvūnų rūšys ir linijos (variantai, padermės) turi būti identifikuoti. Bet koks nenumatytas fiziologinis pažeidimas turi būti detaliai aprašytas.
60. Įtakos reprodukcijai tyrimų tikslas – nustatyti galimus patino ar patelės reprodukcijos funkcijos pažeidimus ar nepageidaujamus reiškinius, kilusius dėl tiriamo vaisto ar medžiagos:
60.1. tiriant vaisto ar medžiagos poveikį gyvūnams, iš kurių gaunama produkcija naudojama žmonių maistui, įtakos reprodukcijai tyrimai turi būti atliekami mažiausiai su viena graužikų rūšimi ir apimti mažiausiai dvi kartas (generacijas). Medžiaga ar vaistas turi būti aplikuojamas patinams ir patelėms nustatytais laiko tarpais prieš apsivaisinimą. Skiriama iki F2 kartos nujunkymo. Reikėtų skirti mažiausiai 3 skirtingas dozes: didžiausia dozė turėtų sukelti nepageidautinų reiškinių, mažiausia dozė neturi sukelti jokių toksiškumo požymių;
61. Tiriant vaisto ar medžiagos poveikį gyvūnams, kurių produkcija naudojama žmonių maistui, turi būti nustatomas embriotoksinis/fetotoksinis, įskaitant teratogenį, poveikis. Tyrimai turi būti atliekami mažiausiai su dviem žinduolių rūšimis: graužikais ir triušiais. Tyrimų detalės (gyvūnų skaičius, dozės, skyrimo dažnumas ir rezultatų vertinimo kriterijai) priklauso nuo registravimo metu esančių mokslo pasiekimų ir statistinio pateiktų duomenų patikimumo. Tiriant graužikus galima kartu tirti poveikį reprodukcijai.
62. Mutageniškumo tyrimas skirtas įvertinti, ar produktas sukelia pažeidimų, kurie gali būti perduoti ląstelių genetinėmis medžiagomis:
62.1. reikia įvertinti visų naujų medžiagų, kurios bus naudojamos veterinarijos vaistuose, galimas mutageniškas savybes;
63. Reikia atlikti medžiagų, su kuriomis kontaktuoja žmogus, kancerogeniškumo tyrimus, jeigu:
64. Tais atvejais, kai vaistas skirtas išoriniam (vietiniam) naudojimui, jo rezorbcija turi būti tiriama su gyvūnais, kuriems vaistas skirtas. Jei įrodoma, kad rezorbcija yra nežymi, pakartotinių dozių toksiškumo, toksiškumo reprodukcijos funkcijoms ir kancerogeniškumo tyrimai gali būti nedaromi, išskyrus tuos atvejus, kai:
65. Jei atliekant pakartotinės dozės toksiškumo tyrimus su gyvūnais rezultatai rodo svorio ir /ar limfinių organų histologinių ir limfinių ląstelių (kaulų čiulpų ar periferinio kraujo leukocitų) pakitimų, tyrėjas būtinai turi atlikti papildomus tyrimus dėl produkto įtakos imuninei sistemai (imunotoksiškumas).
66. Imunotoksiškumo pobūdžio tyrimai ir rezultatų vertinimas turi atitikti registravimo metu esantį mokslo žinių lygį.
67. Reikia ištirti antimikrobinį produktą, kurio likučiai gali turėti sąlytį ir daryti įtaką žmogaus žarnyno mikroflorai, remiantis registravimo metu esančiu mokslo pažinimo lygiu.
68. Atskirais atvejais būtina atlikti tyrimus, kuriais nustatoma, ar vaisto likučiai nekenkia pramoniniu būdu perdirbamoms maisto žaliavoms.
69. Pateiktuose duomenyse turi būti nurodyta, ar veterinarijos vaisto sudėtinės dalys nevartojamos kaip vaistai medicinoje. Jei vartojamos – visi nustatyti efektai (įskaitant šalutinius poveikius) žmogui ir jų priežastys turi būti nurodyti su sąlyga, jei šie duomenys gali būti svarbūs vertinant veterinarijos vaistą, o prireikus remiamasi tyrimais ar bibliografiniais duomenimis. Jei medžiagos nevartojamos kaip vaistai medicinoje, reikia nurodyti, dėl kokių priežasčių.
70. Prašant registruoti, būtina atlikti visų veterinarijos vaistų ekotoksiškumo (poveikio aplinkai) įvertinimo tyrimus. Šis vertinimas turi būti atliktas dviem etapais:
70.1. pirmojo etapo metu tyrėjas turi įvertinti galimą produkto, jo veikliųjų medžiagų ar metabolitų sąlytį (galimą ekspoziciją) su aplinka, remdamasis:
70.1.1. gyvūnų rūšimi, kuriai vaistas skirtas, ir naudojimo sąlygomis (pvz., individualus ar grupinis gydymas),
70.1.3. numatoma produkto, jo veikliųjų medžiagų ar metabolitų ekskrecija iš gydytų gyvūnų į aplinką, jų išlikimu išskyrose,
70.2. antrojo etapo metu tyrėjas turi, jei būtina, atlikti papildomus specifinius tyrimus dėl produkto poveikio ypatingoms (išskirtinėms) ekosistemoms, remdamasis produkto pasiskirstymu (pasklidimu) ir ekspozicijos trukme aplinkoje, taip pat pateikti duomenis apie produkto fizines, chemines, farmakologines ir/ar toksikologines savybes, nustatytas kitais tyrimais;
70.3. jei reikia, atliekami papildomi tyrimai dėl:
71. Atliktų tyrimų skaičius, tipas ir vertinimo kriterijai priklauso nuo dokumentacijos pateikimo metu esančio mokslo pažinimo lygio.
72. Tyrimų dokumentuose ir byloje apie saugumą turi būti:
72.2. detalus tiriamosios medžiagos aprašymas, kuriame turi būti pateikta:
72.3. detalus tyrimų planas, pateisinantis galimus kai kuriuos neatliktus anksčiau numatytus tyrimus, taikytų metodų, naudotos įrangos ir priemonių aprašymas, kuriame detaliai nurodyta gyvūnų rūšis, veislė ir linija, jei įmanoma, skaičius, laikymo ir šėrimo sąlygos, ar juose nėra specifinių patogeninių mikroorganizmų (SPF);
72.4. bet kokie gauti palankūs ar nepalankūs rezultatai. Detalūs originalūs duomenys pateikiami tokiu būdu, kad būtų galima kritiškai įvertinti rezultatus nepriklausomai nuo autoriaus pateiktų interpretacijų. Aiškinant rezultatus galima pateikti pavyzdžius;
72.6. objektyvus rezultatų aptarimas, kuriame turi būti apibendrintas produkto saugumas, remiantis saugumo ribomis, nustatytomis su tiriamais ir paskirties gyvūnais, taip pat produkto galimas šalutinis poveikis, naudojimo platuma, veikliosios dozės ir galimi nesuderinamumai;
72.7. detalus aprašymas ir išsamus rezultatų aptarimas apie likučių kiekių maisto produktuose tyrimų rezultatus ir jų svarbą įvertinant galimą pavojingumą žmogui. Šis aptarimas turi būti papildytas garantija, kad nėra jokio pavojaus žmogui, taikant tarptautinius pripažintus duomenis, pvz.: efekto (poveikio) gyvūnui nesukelianti dozė ir pasiūlymai dėl saugumo faktorių, priimtinos paros dozės;
72.8. detalus aptarimas visų galimų pavojų, kurie gali kilti žmonėms, ruošiantiems ir skiriantiems medikamentą gyvūnams, pateikti pripažinti siūlymai, kaip šiuos pavojus sumažinti;
72.9. detalus aptarimas visų galimų pavojų, kurie gali kilti aplinkai, naudojant vaistą nustatytomis sąlygomis, ir pateikti pripažinti siūlymai, kaip šiuos pavojus sumažinti;
72.10. visi būtini duomenys, kad veterinarijos gydytojai įvertintų produkto naudingumą. Aptarimas papildomas numatant šalutinius poveikius ir paskirties gyvūnų įmanomų ūmių intoksikacijų gydymo galimybes;
73. Likučių tyrimo tikslas – nustatyti, ar likučiai lieka maiste, kilusiame iš gydytų gyvūnų, o esant teigiamam atsakymui, kokiais kiekiais ir kokiomis sąlygomis, taip pat nustatyti karencijos laiką, kurio būtina laikytis, norint išvengti bet kokios rizikos žmonių sveikatai ir/ar trukdymų (technologinio proceso pažeidimų) perdirbant maisto produktus.
74. Norint įvertinti likučių keliamą pavojų, reikia ištirti, ar jų yra naudojant pagal numatytas rekomenduotas sąlygas gydytuose gyvūnuose, ir nustatyti jų poveikį.
75. Veterinarijos vaistų, skirtų gyvūnams, kurių produkcija naudojama žmonių maistui, dokumentacijoje apie likučius turi būti tokie duomenys:
75.1. kokiais kiekiais ir kiek laiko veterinarijos vaisto likučiai išlieka gydytų gyvūnų audiniuose ar iš jų kilusiuose gyvūniniuose produktuose;
75.2. realus karencijos laikas, kurio turi būti laikomasi ūkio sąlygomis, kad būtų išvengta rizikos gyvūninį maistą vartojančių žmonių sveikatai ar trukdymų (technologinio proceso pažeidimų) perdirbant maisto produktus;
76. Veterinarijos vaisto likučių farmakokinetikos (absorbcijos, pasiskirstymo, biotransformacijos, išskyrimo) nustatymo tikslas – įvertinti produkto absorbciją, pasiskirstymą, biotransformaciją ir išskyrimą iš paskirties gyvūno organizmo:
76.1. galutinis produktas ar ekvivalentiškas biologiniu požiūriu preparatas aplikuojamas paskirties gyvūnui maksimalia rekomenduojama doze;
76.2. detaliai aprašoma vaisto absorbcija, atsižvelgus į naudojimo būdą. Jei buvo įrodyta, kad vietiniam naudojimui skirtų produktų rezorbcija yra nežymi, papildomų likučių tyrimų nereikalaujama;
76.3. turi būti detaliai aprašytas produkto pasiskirstymas paskirties gyvūno kūne, galimybė jungtis su plazmos proteinais, perėjimas į pieną ar kiaušinius, taip pat ištirtas lipofilinių medžiagų kaupimasis;
77. Tiriant likučių išnykimą, nustatomas likučių išsiskyrimo iš paskirties gyvūno greitis po paskutinės vaisto dozės, kuriuo remiantis nustatomas karencijos laikas. Likučių kiekis turi būti nustatinėjamas įvairiais laiko intervalais po paskutinio vaisto skyrimo tiriamam gyvūnui, taikant atitinkamus fizinius, cheminius ar biologinius metodus. Turi būti nurodoma tyrimo eiga, taip pat atliktas tyrimo patikimumas ir jautrumas.
78. Reikia aprašyti tyrimo procedūras, kurias būtų galima taikyti atliekant rutininius tyrimus, o nustačius jautrumo laipsnį būtų galima aptikti leistų likučių kiekio viršijimą.
79. Siūlomas analizės metodas turi būti detaliai aprašomas, patikrintas ir pakankamai paprastas, kad būtų galima taikyti kasdieninėje praktikoje. Turi būti pateiktos tokios metodo charakteristikos:
80. Gerai pagrįstas siūlomas analizės metodas turi būti įvertintas remiantis dokumentacijos pateikimo metu esančiu mokslo pažinimo lygiu.
81. Likučių byloje ir dokumentacijoje turi būti:
81.2. detalus medikamento aprašymas, kuriame nurodyta:
81.3. detalus tyrimų protokolas, kuriame grindžiamas bet koks numatytas anksčiau tyrimo neatlikimas, pateikiamas metodų, aparatūros ir įrangos aprašymas, detaliai aprašoma gyvūnų rūšis, veislė ir padermė, jei įmanoma, skaičius, laikymo ir šėrimo sąlygos;
81.4. bet kokie gauti teigiami ar neigiami rezultatai. Detalūs originalūs duomenys pateikiami tokiu būdu, kad būtų galima kritiškai įvertinti rezultatus, nepaisant autoriaus pateiktų interpretacijų. Rezultatai gali būti papildyti pavyzdžiais;
81.6. objektyvus gautų rezultatų aptarimas, pasiūlymai dėl veikliosios medžiagos, esančios produkte, likučių, patikslinant likutį žymiklį („marker“) ir audinius, kuriuose jie kaupiasi. Kituose pasiūlymuose turi būti nurodytas karencijos laikas garantuojant, kad gyvūniniuose produktuose, kilusiuose iš gydytų gyvūnų, nėra likučių, galinčių kelti pavojų žmogui;
V. IKIKLINIKINIAI IR KLINIKINIAI TYRIMAI
83. Ikiklinikinis farmakodinamikos tyrimas turi būti atliekamas pagal du skirtingus principus:
83.1. būtina pateikti adekvatų veikimo mechanizmą ir farmakologinius efektus, rezultatus išreiškiant kiekybine forma (dozės-efekto, laiko-efekto kreivės ar kita) ir kiek įmanoma palyginti su produktu, kurio aktyvumas yra gerai žinomas. Nustačius, kad produktas yra efektyvesnis, turi būti įrodytas skirtumas ir pateiktas statistinis patikimumas;
84. Tyrėjui reikia ištirti naudojimo būdo, sudėties įtaką veikliosios medžiagos farmakologiniam efektyvumui.
85. Tyrimai turi būti detalesni, jei rekomenduojama dozė yra artima tokiai dozei, kuri gali sukelti šalutinių poveikių.
86. Tyrimų technika, jei ji yra neįprasta, turi būti aprašyta taip, kad ją būtų galima pakartoti, o tyrėjas turi įrodyti jos patikimumą. Tyrimo duomenis reikia pateikti aiškiai, o kai kuriems tyrimams pateikti ir statistinį patikimumą.
88. Vaistų deriniai ruošiami dėl farmakologinių ar klinikinių priežasčių. Ruošiant mišinius dėl farmakologinių priežasčių, farmakodinaminiais ir/ar farmakokinetiniais tyrimais turi būti paaiškinta paties derinio sąveika ir kodėl ji rekomenduojama klinikiniam naudojimui. Ruošiant mišinius dėl klinikinių priežasčių, medikamentų derinys turi būti moksliškai patvirtintas, nustačius, ar derinio šalutiniai poveikiai gali būti nustatomi gyvūnui ir ar galima minimaliai kontroliuoti šių nepageidaujamų reiškinių įtaką. Jei derinyje yra visiškai nauja aktyvioji medžiaga, ji turi būti preliminariai detaliai ištirta.
90. Farmakokinetiniais tyrimais įvertinami fundamentalūs parametrai, pvz.: organizmo išsivalymas, pasiskirstymo tūris ar tūriai, vidutinis išlikimo laikas ir pan., o šie parametrai naudojami tiriant ryšį tarp medikamento skyrimo, koncentracijos plazmoje, audiniuose ir farmakologinių, terapinių ar toksinių efektų.
91. Farmakokinetinius tyrimus būtina atlikti su gyvūnų rūšimi, kuriai vaistas skirtas. Šie tyrimų duomenys turi padėti nustatyti vaisto skyrimo režimą (skyrimo vietą ir būdą, dozavimą, dažnumą, skyrimų skaičių ir pan.) ir jį pritaikyti pagal tam tikrus populiacijos parametrus (pvz.: amžių, ligą).
92. Naujų medikamentinių darinių (asociacijų, mišinių) atvejais, kai veikliosios medžiagos yra žinomos ir ištirtos pagal šiuos reikalavimus, farmakokinetinių tyrimų nereikalaujama, jei veikliųjų medžiagų skyrimas kartu nekeičia jų farmakokinetinių savybių ir yra įrodytas.
93. Reikia įvertinti biologinį prieinamumą (įsisavinamumą), norint nustatyti biologinį ekvivalentiškumą:
94. Vaisto tolerancijos tyrimas turi būti atliekamas su visomis gyvūnų rūšimis, kurioms vaistas skirtas. Tyrimo tikslas – nustatyti pakankamai plačią toleruojamą dozę, adekvataus saugumo ribas ir klinikinius netoleravimo požymius (simptomus), skiriant rekomenduojamu būdu, stengiantis, kai yra įmanoma, didinti terapinę dozę ir/ar gydymo trukmę. Tyrimų protokole turi būti kiek galima daugiau duomenų apie laukiamus farmakologinius efektus ir nepageidaujamus šalutinius poveikius, kurie vertinami atsižvelgus į bandomųjų gyvūnų vertę, kuri gali būti labai didelė. Tolerancijos tyrimų metu vaistas yra skiriamas mažiausiai vienu iš rekomenduojamų skyrimo būdų.
95. Reikia pateikti duomenis apie atsparių (rezistentiškų) organizmų atsiradimą, gydant vaistais gyvūnus, sergančius infekcinėmis ar parazitinėmis ligomis, ir profilaktiškai.
96. Klinikiniais tyrimais turi būti patvirtintas (ar įrodytas) vaisto terapinis efektas, patikslintos jo indikacijos ir kontraindikacijos, priklausančios nuo rūšies, amžiaus, naudojimo ypatumų, patikslintas galimas šalutinis poveikis ir jo nepavojingumas naudojant normaliomis sąlygomis.
97. Klinikiniai tyrimai turi būti atliekami naudojant kontrolinius gyvūnus (kontroliniai klinikiniai tyrimai). Reikia palyginti terapinį efektą, gautą naudojant placebo, ar gyvūnus be gydymo ir/ar su jau naudojamu vaistu, kurio terapinis efektyvumas yra žinomas. Turi būti pateikti visi gauti teigiami ar neigiami rezultatai.
98. Turi būti pateikti metodai, taikyti nustatant diagnozę. Rezultatai turi būti pateikti kiekybiniais ar konvenciniais (sutartiniais) klinikiniais rodikliais. Turi būti taikomi tinkami statistinio apdorojimo metodai, kurie turi būti patvirtinti.
99. Analizuojant veterinarijos vaistą, skirtą zootechniniams rezultatams gerinti, ypatingas dėmesys turi būti skirtas:
99.2. gyvūninio produkto kokybei (organoleptinei (juslinei), maistinei, higieninei ir technologinei kokybei);
101. Kai kurioms terapinėms indikacijoms registruotojas gali nepateikti papildomų duomenų apie terapinį efektą, nes:
101.1. vaisto indikacijos pasitaiko taip retai, kad registruotojas negali tinkamai pateikti išsamių duomenų;
101.2. dėl mokslo žinių lygio neįmanoma pateikti išsamių duomenų, todėl vaistas gali būti registruotas tik šiomis sąlygomis:
101.2.1. šis vaistas turi būti išduodamas tik su veterinarijos gydytojo receptu ir tam tikrais atvejais jis naudojamas esant griežtai veterinarinei kontrolei,
102. Visi klinikiniai tyrimai turi būti atlikti laikantis detalaus tyrimo plano. Šis planas turi būti pateiktas raštu prieš pradedant tyrimus. Gyvūnų, naudojamų tyrimams, gerovė turi būti veterinarinės kontrolės objektas, į kurį būtina atsižvelgti ruošiant tyrimo planą, taip pat jį vykdant.
103. Būtina iš anksto raštu pateikti procedūras, jas patvirtinti LVVPI ir sistemingai taikyti organizuojant, atliekant tyrimus, renkant duomenis, apibendrinant klinikinius tyrimus.
104. Prieš tyrimų pradžią turi būti gautas naudojamų gyvūnų savininko nustatytos formos rašytinis sutikimas. Gyvūno savininkas turi gauti raštu informaciją apie galimas pasekmes, atliekant tyrimą su gyvūnu, ypač apie galimybę vėliau gyvūną eliminuoti ar imti iš gyvūno gyvūninius produktus. Šio dokumento kopija su gyvūno savininko parašu ir data turi būti pridėta prie tyrimo dokumentų.
105. Jei tyrimas atliekamas ne „akluoju“ būdu, reikalavimai dėl veterinarijos vaistų ženklinimo taikomi ir tiriamiems preparatams. Visais atvejais etiketėje turi būti aiškiai, įskaitomai ir nenutrinamai nurodyta „Tik klinikiniams tyrimams“.
106. Duomenys apie vaisto efektyvumą (ikiklinikiniai ir klinikiniai) turi būti įvardyti įvade, kuriame būtų galima susipažinti su objektu (tema) ir visais naudingais bibliografiniais duomenimis.
107. Visi ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų dokumentai turi būti pakankamai detalūs, kad būtų galima objektyviai įvertinti prašymą registruoti. Privalo būti pateikti visi tyrimai – palankūs ir nepalankūs registruotojui.
108. Pagal galimybes reikia pateikti duomenis apie tokių ikiklinikinių tyrimų rezultatus:
109. Ikiklinikinius tyrimus turi sudaryti tokios dalys:
109.2. detalus tyrimo planas, kuriame būtų aprašyti taikyti metodai, naudota aparatūra ir priemonės, nurodyta gyvūnų rūšis, amžius, svoris, lytis, veislė ar padermė, identifikavimas (numeracija), dozė, skyrimo būdas, taip pat vaisto skyrimo planas;
109.4. objektyvus duomenų aptarimas, kuris turi baigtis išvadomis apie vaisto nekenksmingumą ir efektyvumą;
110. Kiekvieno tyrėjo klinikiniai duomenys turi būti pateikti klinikinių stebėjimų blankuose: individualiuose, atliekant individualų gydymą, ir bendro pobūdžio, atliekant grupinį gydymą.
111. Pateikiami klinikinio tyrimo duomenys išdėstomi taip:
111.3. tyrimų protokolo detalus aprašymas, kuriame turi būti aprašyti taikyti metodai, taip pat atsitiktiniai ir „aklieji“ metodai, nurodant skyrimo būdą, skyrimo planą, dozavimą, naudotų gyvūnų identifikavimą, rūšį, veislę ar liniją, amžių, svorį, lytį ir fiziologinę būklę;
111.4. auginimo būdas ir šėrimas, nurodant pašarų kilmę ir sudėtį, taip pat visų pašarinių priedų kiekį;
111.7. susirgimo simptomai ir ligos sunkumas, jei įmanoma, sąlyginiais kriterijais (kryžiaus sistema ir t. t.);
111.9. vaisto dozavimas, skyrimo būdas ir dažnumas, jei reikia, saugumo priemonės, kurių buvo imtasi skiriant medikamentą (švirkštimo trukmė ir t. t.);
111.11. bet kokie duomenys apie kitus vaistus, kurie galėjo būti skiriami tyrimo periodo pradžioje kartu su tiriamuoju vaistu, ir nustatytas sąveikas;
111.12. visi klinikinių tyrimų rezultatai (įskaitant nepalankius registruotojui ir neigiamus) pateikiant išsamų klinikinių stebėjimų aprašymą ir objektyvių testų rezultatus (laboratoriniai tyrimai, funkciniai tyrimai), kurie yra būtini įvertinant preparatą. Turi būti nurodyti taikyti metodai, taip pat stebėtų nuokrypių patikimumas (pvz.: metodo įvairavimas, individualus įvairavimas, medikacijos įtaka). Neužtenka pateikti tik farmakodinaminio efekto, darant išvadas apie galimą terapinį efektą;
111.13. visus duomenis apie konstatuotus nelauktus (netikėtus) efektus, taip pat dėl to taikytas priemones; jei įmanoma, turi būti ištirtas priežasties ir efekto ryšys;
111.15. įtaka gyvūniniams produktams, kilusiems iš gydytų gyvūnų, ypač tuo atveju, jei vaistas skirtas zootechniniams rezultatams gerinti;
111.16. išvada apie kiekvieną individualų atvejį, o taikius grupinį gydymą – apie kiekvieną kolektyvinį atvejį;
112. Registruotojas turi imtis visų būtinų priemonių, kad originalūs pirminiai dokumentai, kuriuose yra pateikti duomenys, būtų saugomi mažiausiai 5 metus po to, kai vaistas nebebus registruotas.
113. Klinikinių tyrimų santraukoje ir išvadose turi būti apibendrinti tyrimai ir jų rezultatai, nurodyta:
113.1. kontrolinių gyvūnų skaičius, individualiai ar grupėmis gydytų gyvūnų skaičius, pasiskirstymas pagal rūšį, veislę ar liniją, amžių ir lytį;
113.2. gyvūnų skaičius, su kuriais tyrimas buvo nutrauktas prieš laiką, taip pat šio nutraukimo priežastys;
113.3. patikslinimas, ar kontroliniai gyvūnai:
113.5. stebėjimo rezultatai dėl įtakos zootechniniams rezultatams (pvz.: dėslumui, laktacijai, vaisingumui ir pašarų kokybei);
113.6. duomenys apie individus, kuriems dėl amžiaus, auginimo ar šėrimo metodo, jų paskirties, fiziologinės būklės ar patologijos gali padidėti ypatinga rizika;
114. Pabaigoje tyrėjas turi pateikti bendras išvadas, apibūdinti nustatytą vaisto nekenksmingumą numatytomis naudojimo sąlygomis, terapinį efektyvumą, nurodyti naudingus patikslinimus indikacijose ir kontraindikacijose, dozavimą, vidutinį gydymo laiką, taip pat ginčytinu atveju nustatytas sąveikas su kitais vaistais ar pašarų priedais, saugumo priemones naudojimo metu ir perdozavimo klinikinius požymius.
115. Tyrėjas turi pateikti išvadas apie specializuotų vaistų derinių (mišinių) nekenksmingumą ir efektyvumą, lygindamas duomenis skiriant veikliąsias medžiagas atskirai.
116. Galutinėje eksperto ataskaitoje turi būti detali kritinė visų ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų analizė, atlikta remiantis dokumentų pateikimo metu esančiu mokslo pažinimo lygiu, ir pridėtas detalus visų kontrolinių rezultatų ir tyrimų apibendrinimas bei tikslūs bibliografiniai duomenys.
______________