Įsakymas netenka galios 2008-11-09:
Lietuvos Respublikos valstybinė maisto ir veterinarijos tarnyba, Įsakymas
Nr. B1-540, 2008-10-23, Žin., 2008, Nr. 128-4912 (2008-11-08), i. k. 108110MISAK00B1-540
Dėl Valstybinės maisto ir veterinarijos tarnybos direktoriaus 2005 m. spalio 29 d. įsakymo Nr. B1-594 "Dėl Veterinarinių vaistų gamybos, registravimo ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų patvirtinimo" pakeitimo
Suvestinė redakcija nuo 2005-11-06 iki 2008-11-08
Įsakymas paskelbtas: Žin. 2002, Nr. 41-1554, i. k. 101110MISAK00000584
LIETUVOS RESPUBLIKOS VALSTYBINĖS MAISTO IR VETERINARIJOS TARNYBOS DIREKTORIUS
ĮSAKYMAS
DĖL VETERINARIJOS VAISTŲ GAMYBOS, REGISTRAVIMO IR TIEKIMO Į RINKĄ LIETUVOS RESPUBLIKOJE REIKALAVIMŲ PATVIRTINIMO
2001 m. gruodžio 29 d. Nr. 584
Vilnius
Siekdamas, kad gyvūnams gydyti būtų gaminami ir tiekiami saugūs ir efektyvūs veterinarijos vaistai ir jų kokybė atitiktų Europos Sąjungos direktyvų reikalavimus:
1. Tvirtinu Veterinarijos vaistų gamybos, registravimo ir tiekimo į rinką Lietuvos Respublikoje reikalavimus.
2. Nurodau įstaigoms, įmonėms, kuriančioms, tiriančioms, gaminančioms ir platinančioms veterinarijos vaistus, vadovautis patvirtintais reikalavimais.
3. Pripažįstu netekusiais galios Veterinarijos vaistų kokybės, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų bei saugumo įvertinimo ir registravimo Lietuvos Respublikoje reikalavimus (Žin., 2001, Nr. 43-1532).
Patvirtinta. Neteko galios nuo 2005-11-06
Priedo naikinimas:
Nr. B1-594, 2005-10-29, Žin. 2005, Nr. 131-4754 (2005-11-05), i. k. 105110MISAK00B1-594
Veterinarinių vaistų gamybos, registravimo ir
tiekimo į rinką Lietuvos Respublikoje
reikalavimų 1 priedas
veterinarinių vaistų analitiniŲ, SAUGUMO, ikiklinikiniŲ, klinikiniŲ tyrimŲ IR SĄRANKOS RENGIMO PRINCIPAI
I SKYRIUS
BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Šiame priede pateikiami veterinarinio vaisto kiekybinės ir kokybinės sudėties, žaliavų ir galutinio produkto kontrolės, stabilumo, likučių kiekių tyrimų, saugumo, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų ir dokumentų, kuriuos privalu pateikti LVVPI prašant registruoti veterinarinį vaistą, reikalavimai.
2. Duomenys ir dokumentai, kurie turi būti pateikiami kartu su prašymu registruoti, turi būti parengti remiantis šiais reikalavimais ir ES Komisijos publikuojamomis taisyklėmis.
3. Pareiškėjas turi parengti veterinarinio vaisto dokumentų ir duomenų sąranką, kurios kokybės, saugumo ir efektyvumo dalys ruošiamos remiantis EVVA reglamentuojančiais dokumentais.
4. Prie prašymo registruoti turi būti pateikta visa reikalinga informacija, būtina įvertinti veterinarinį vaistą, nežiūrint, ar ji yra palanki ar nepalanki. Būtina pateikti esminius duomenis apie veterinarinio vaisto nevisiškai atliktus ar nutrauktus tyrimus. Be to, įregistravus veterinarinį vaistą, nedelsiant LVVPI reikia pateikti visą reikalingą informaciją, būtiną vertinant veterinarinio vaisto riziką ar naudą.
5. Veterinarinio vaisto registracijai teikiama sąranka turi būti sudaryta iš 4 pagrindinių dalių:
5.2. veterinarinio vaisto analitinių (kokybės) tyrimų (fizinių-cheminių, biologinių ar mikrobiologinių);
6. Valstybinė maisto ir veterinarijos tarnyba turi užtikrinti, kad visi tyrimai su gyvūnais būtų atliekami pagal Gyvūnų naudojimo eksperimentams ar kitiems moksliniams tikslams taisykles (Žin., 1999, Nr. 49-1591).
II SKYRIUS
REIKALAVIMAI veterinariniams vaistAMS, IŠSKYRUS IMUNOLOGINIUS, IR SĄRANKOS RENGIMAS
I SKIRSNIS
SĄRANKOS santrauka
7. Administracinių duomenų dalyje pateikiami:
7.1. norimo registruoti veterinarinio vaisto pavadinimas arba į jį įeinančios vienos ar kelių veikliųjų medžiagų pavadinimai, taip pat kiekis (dozė), veterinarinio vaisto forma, skyrimo būdas ir galutinio produkto, skirto parduoti, išvaizdos aprašymas;
7.2. pareiškėjo duomenys (pavadinimas), adresas ir vieno ar kelių gamintojų ar vietų, susijusių su įvairiomis gaminimo stadijomis (įskaitant galutinio produkto ir žaliavos(-ų) gamintoją), adresai; prireikus nurodomas importuotojo pavadinimas ir adresas;
10. Turi būti pateiktos ekspertų ataskaitos apie pateiktą analitinę, toksikologinę, farmakologinę, likučių kiekių ir klinikinių tyrimų dokumentaciją:
10.1. kiekvienoje ataskaitoje turi būti pateikiamas atliktų pagal reikalavimus įvairių tyrimų ir patikrinimų kritinis įvertinimas; ekspertas turi pateikti savo nuomonę apie pateikto veterinarinio vaisto kokybės, nekenksmingumo ir efektyvumo garantijų pakankamumą; paprasto faktų sąvado nepakanka;
10.2. visi svarbūs duomenys turi būti surašyti ataskaitos prieduose ir, jei galima, pateikti lentelių ir grafikų forma; ekspertų ataskaitoje turi būti tiksliai pateikiamos nuorodos į pagrindinę dokumentaciją;
10.3. kiekvieną ataskaitą turi rašyti kvalifikuotas ir patyręs asmuo; ataskaitos pabaigoje ekspertas nurodo surašymo datą ir pasirašo, o prie ataskaitos prideda gyvenimo ir veiklos aprašymą, kuriame trumpai aprašo išsilavinimą, gautus diplomus ir profesinę veiklą, taip pat nurodo ryšius su pareiškėju.
II SKIRSNIS
Veterinarinių vaistų analitiniai (fiziniai-cheminiai, biologiniai ar mikrobiologiniai) tyrimai
11. Visų tyrimų metodai turi atitikti mokslo pažinimo lygį, esantį sąrankos pateikimo metu, ir turi būti validuoti. Privalo būti pateikti validavimo rezultatai.
12. Analizės metodas ar metodai turi būti detalizuoti, kad juos būtų galima pakartoti, reikalaujant kompetentingoms institucijoms. Turi būti pakankamai tiksliai aprašyta speciali įranga, kuri galėjo būti naudojama, bei pateikta jos schema. Jei būtina, pateikiama laboratorinių reagentų sudėtis, papildyta jų paruošimo metodais. Analizės metodų, kurie aprašyti Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, aprašymas gali būti nepateiktas, bet turi būti pateiktos atitinkamo farmakopėjos straipsnio nuorodos.
13. Pateikiant veterinarinio vaisto kokybinę sudėtį, išvardijama ar aprašoma:
13.2. pagalbinės medžiagos, nepaisant jų kilmės ir naudojamo kiekio, įskaitant dažus, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, skonį ir kvapą suteikiančias medžiagas, emulsiklius, tirštiklius ir pan.;
13.3. veterinarinio vaisto formą suteikiantys elementai: kapsulės, rutulėliai ir pan., kurie skirti gyvūnui praryti ar jam įvesti;
14. Terminai, vartojami aprašant sudėtines veterinarinio vaisto dalis:
14.1. aprašant produktus, nurodytus Ph. Eur. ar galiojančioje farmakopėjoje, vartojamas pagrindinis monografijos pavadinimas ir pateikiamos farmakopėjos nuorodos;
14.2. aprašant kitus produktus – vartojamas bendrinis tarptautinis pavadinimas, rekomenduotas PSO, prie kurio gali būti pridėtas kitas bendrinis pavadinimas arba tikslus mokslinis pavadinimas; produktai, kurie neturi bendrinio tarptautinio ar tikslaus mokslinio pavadinimo, apibūdinami pagal kilmę ir gavimo būdą, papildomi kitais galinčiais būti naudingais duomenimis;
15. Pateikiant visų veterinarinio vaisto veikliųjų sudedamųjų dalių kiekybinę sudėtį, nurodoma masė arba biologinių veikimo vienetų skaičius matavimo vienete arba masės ar tūrio vienete pagal kiekvienos veikliosios medžiagos formą.
16. Nurodomi produktų, kurie negali būti apibrėžti chemiškai, biologiniai veikimo vienetai. Reikia naudoti PSO nustatytą tarptautinį biologinį veikimo vienetą. Jei jo nėra, biologinio veikimo vienetai išreiškiami tokiu būdu, kad nekiltų abejonės dėl medžiagos veiklumo.
17. Kai įmanoma, biologinis veiklumas nurodomas masės vienete. Papildomai:
17.1. nurodomi visi pirminėje pakuotėje esančios veikliosios medžiagos injekcinių tirpalų masės ar biologinio veikimo vienetai, remiantis pirminės pakuotės tūriu, ar, jei reikia, po rekonstitucijos (skiedimo);
17.2. nurodomi lašų formos veterinarinio vaisto kiekvienos veikliosios medžiagos masės vienetai ar biologinio veikimo vienetai tokiame lašų skaičiuje, kuris atitiktų 1 ml ar 1 g preparato;
18. Veikliosios medžiagos, esančios dar dariniuose ar derivatuose, kiekybiškai išreiškiamos jų bendra mase, o jei būtina ir patikima – veikliosios ar veikliųjų molekulių mase.
19. Veterinarinių vaistų, kurių sudėtyje yra veiklioji medžiaga, registruojamų pirmą kartą Lietuvos Respublikoje ir esančių druskos ar hidrato pavidalu, kiekybinė sudėtis visuomet išreiškiama juose esančios visos ar veikliosios molekulės masės vienetais.
20. Būtina pateikti ir pateisinti moksliniais duomenimis, kodėl pasirinktos būtent tokios sudedamosios dalys, veterinarinio vaisto forma, pakuotė, taip pat ir pagalbinių medžiagų funkcijos.
21. Gamybos būdo aprašymas, pridėtas prie prašymo registruoti, turi suteikti pakankamai informacijos apie atliktas operacijas. Jame turi būti pateikta:
21.1. įvairių gamybos etapų nurodymas, kuriuo remiantis būtų galima įvertinti, ar priemonės veterinarinio vaisto formos gamybos metu negali pakenkti sudedamosioms dalims;
21.2. gaminant nenutrūkstančiu procesu – visa informacija, iš kurios galima spręsti apie galutinio produkto homogeniškumą;
21.3. realus gamybos receptas (sudėtis), nurodant visų naudojamų medžiagų kiekius; pagalbinių medžiagų kiekiai kartais gali būti nurodyti apytikriai, jei tai būtina, gaminant veterinarinio vaisto formą; būtina nurodyti produktus, kurių naudojimas nutrūksta gamybos metu;
21.4. gamybos stadijos, kurių metu atliekamas kontrolinių mėginių paėmimas ir tyrimas, būtinas galutiniam produktui kontroliuoti, nurodytas kitose pateikiamos sąrankos vietose;
21.5. gamybos proceso patikimumo tyrimo duomenys, jei kalbama apie retai taikomą gamybos metodą ar jei jis iš esmės turi įtakos galutiniam produktui;
22. Žaliavomis, pagal priedo 13 punktą, laikomos visos veterinarinio vaisto sudedamosios dalys, o jei yra būtina – ir pirminė pakuotė.
23. Jei veiklioji medžiaga neaprašyta Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje arba aprašyta Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, bet pagaminta metodu, dėl kurio gali atsirasti pašalinių priemaišų, kurios nėra nurodytos minėtose farmakopėjose, ir negalima adekvačiai kontroliuoti jų kokybės, ir jei veikliosios medžiagos pagamintos kito asmens nei pareiškėjas, jis turi pareikalauti, kad būtų detaliai aprašyta gamyba, kokybės kontrolė gamybos metu ir proceso patikimumas, kad būtų galima prisiimti atsakomybę dėl veterinarinio vaisto. Gamintojas turi raštu įsipareigoti garantuoti ir išlaikyti gaminamų partijų vienodumą ir nekeisti gamybos būdo ar specifikacijų, neinformuodamas pareiškėjo. Tokiai modifikacijai pagrįsti LVVPI pateikiami atitinkami dokumentai ir paaiškinimai.
24. Duomenys ir dokumentai, kurie turi būti pridėti prie prašymo registruoti, remiantis reikalavimų 16.9 ir 16.10 punktais, apima visų žaliavų, naudojamų veterinarinio vaisto gamybai, kontrolę.
25. Į farmakopėjas įrašytų žaliavų paaiškinimai ir dokumentai, kuriuos būtina pridėti prašant registruoti, turi atitikti šiuos reikalavimus:
25.2. jeigu nėra Ph. Eur., gali būti reikalaujama laikytis Lietuvos Respublikos arba kitos pripažintos farmakopėjos reikalavimų;
25.3. sudedamųjų dalių atitikimo Ph. Eur. ar kitą galiojančią farmakopėją pakanka; šiuo atveju nereikia aprašyti analizės metodo, o pakanka pateikti farmakopėjos straipsnio nuorodą;
25.4. kai žaliava, aprašyta Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, yra pagaminta metodu, dėl kurio gali atsirasti pašalinių priemaišų, nenurodytų minėtose farmakopėjose, turi būti pateikiami leistini maksimalūs priemaišų kiekiai ir metodo joms nustatyti aprašymas;
25.6. turi būti pateikti rutininiai tyrimai, kurie bus taikomi kiekvienai žaliavos partijai; jei atliekami kiti tyrimai, nenurodyti farmakopėjoje, reikia pateikti įrodymus, kad žaliavos atitinka farmakopėjoje nurodytus reikalavimus;
25.7. jei Ph. Eur. ar kitos galiojančios farmakopėjos straipsnio duomenų nepakanka, kad būtų garantuota produkto kokybė, LVVPI gali reikalauti pateikti detalesnius duomenis; LVVPI apie tokį atvejį informuoja Lietuvos farmakopėjos komisiją, o pareiškėjas pateikia informaciją apie farmakopėjos straipsnį, kuris yra nepakankamas.
26. Jei žaliava neaprašyta nei Ph. Eur., nei Lietuvos Respublikoje galiojančioje farmakopėjoje, gali būti priimamas straipsnis iš kitos šalies farmakopėjos, jei pareiškėjas pristato tos farmakopėjos straipsnio kopiją, kurioje nurodomos patikimos analizės procedūros, o jei reikia – ir vertimą.
27. Žaliavos, neaprašytos nė vienoje iš farmakopėjų, aprašomos straipsniuose, kuriuose turi būti:
27.1. nurodytas medžiagos pavadinimas, atitinkantis priedo 14 punkto reikalavimus, papildytas komerciniais ar moksliniais sinonimais;
27.2. pateiktas medžiagos aprašymas, atitinkantis Ph. Eur. reikalavimus, ir pridėtas molekulinės sandaros aprašymas, o jei reikia – pateiktas sintezės metodas; jei tai produktai, kuriuos galima apibrėžti tik jų paruošimo būdu, būdas turi būti kiek galima daugiau detalizuotas, kad apibūdintų nekintančio produkto sudėtį ir jo efektus;
27.3. aprašyti tikslūs identifikavimo metodai, pateikiama taikyta metodika, kuria buvo vadovaujamasi ruošiant produktą ir kuri turės būti taikoma atliekant rutininius tyrimus;
27.4. aprašyti švarumo tyrimai ir visos numanomos priemaišos, ypač tos, kurios gali turėti nuodingą poveikį ar galinčios neigiamai paveikti galutinio produkto stabilumą, pakeisti analitinius rezultatus;
27.5. išskirti kompleksinių gyvūninių ar augalinių produktų atvejai, kai nustatant farmakologinius efektus reikia atlikti cheminę, fizinę ir biologinę pagrindinių sudedamųjų dalių kontrolę, ir tie atvejai, kai produktuose yra viena ar kelios aktyvių medžiagų grupės, kurioms gali būti taikomas bendras dozavimo metodas;
28. Aprašytų ir neaprašytų farmakopėjose žaliavų duomenys turi būti pateikti kaip bendras pagrindinių veiklių medžiagų aprašymas, jei nuo jų priklauso veterinarinio vaisto biologinis įsisavinamumas:
30. Kai veterinariniam vaistui gaminti naudojamos žaliavos, gautos iš mikroorganizmų, augalų ar gyvūnų audinių, žmonių ar gyvūnų ląstelių ar biologinių skysčių (įskaitant kraują), biotechnologinių produktų, turi būti pateikti tų medžiagų kilmės aprašymai ir dokumentai, kuriuose turi būti nurodyta gamybos strategija, valymo/inaktyvavimo priemonės, jų patikrinimo duomenys ir visos gamybos proceso metu taikytos kontrolės procedūros gaminamos žaliavų partijos kokybei, saugumui ir reikalavimų atitikimui užtikrinti.
31. Žaliavų aprašymas turi apimti gamybos strategiją, valymo/inaktyvavimo priemones su jų patikrinimo duomenimis ir visas gamybos proceso metu taikytas kontrolės procedūras, skirtas užtikrinti gaminamos žaliavų partijos kokybę, saugumą ir atitikimą reikalavimus.
32. Kai naudojami ląstelių bankai, turi būti įrodyta, kad ląstelių charakteristikos lieka nepakitusios pasažavimų metu ir po jų.
33. Norint nustatyti ląstelių bankų, serumų mišinių nepageidaujamus faktorius, kiekvieną kartą, kai įmanoma, turi būti tikrinamas jų kilmės šaltinis. Jei potencialiai patogeniškų nepageidaujamų faktorių buvimas yra neišvengiamas, tokios žaliavos naudotinos tik atitinkamai apdorotos, kad būtų garantuota tų faktorių eliminacija ir/arba inaktyvacija. Šie duomenys turi būti validuoti.
34. Pareiškėjas turi įrodyti, kad veterinarinis vaistas yra pagamintas laikantis gyvūnų spongiforminės encefalopatijos perdavimo rizikos mažinimo per vaistus nuostatų.
35. Registruojant būtina pateikti duomenis ir dokumentus, susijusius su atliekama tarpinių gamybos produktų kontrole, norint įsitikinti technologinių charakteristikų nekintamumu ir gamybos vienodumu, nustatyti, ar veterinarinis vaistas atitinka receptą (sudėtį), kai pareiškėjas pateikia galutinio produkto analizės procedūrą, apimančią ne visų veikliųjų medžiagų kiekius produkte (ar užpildų, kuriems taikomi tie patys reikalavimai, kaip ir veikliosioms medžiagoms), kai tyrimas, atliekamas gamybos metu, lemia galutinio produkto kokybę, ypač kai veterinarinis vaistas yra apibūdinamas pagal kilmę ir gamybos būdą.
36. Turi būti išvardyti galutinio produkto kokybės tyrimai, atlikti kiekvienai serijai. Taip pat nurodytas dažnumas tyrimų, kurie nėra atliekami kiekvienai serijai.
37. Duomenys ir dokumentai, pridėti prie prašymo registruoti ir susiję su atliekama kontrole išleidžiant galutinį produktą, turi būti pateikti pagal žemiau nurodytas nuostatas:
37.1. Ph. Eur. ar išimties atveju galiojančios farmakopėjos straipsnių nuostatos taikomos visiems jose aprašytiems produktams;
38. Būtinai turi būti nustatytos galutinio produkto kai kurios bendrosios charakteristikos. Šie tyrimai turi apimti vidutinę masę ir maksimalius nuokrypius, farmakotechnines, fizines ar mikrobiologines charakteristikas, juslinius ir fizikinius duomenis, pvz.: tankį, pH, refrakcijos indeksą ir t. t. Ypatingu atveju pareiškėjas kiekvienai iš šių charakteristikų nustato normas ir ribas.
39. Kai naudojami tyrimo metodai neaprašyti Ph. Eur. ar galiojančioje farmakopėjoje arba juose pateikti metodai nėra pritaikomi, turi būti pateikiamos aprašytos tikslios tyrimo sąlygos ir, jei reikia, naudota aparatūra ir medžiagos.
40. Kietoms veterinarinių vaistų formoms, skiriamoms į vidų, pateikiami in vitro duomenys apie vienos ar kelių veikliųjų medžiagų išsiskyrimą, tirpumo greitį. Gali būti reikalaujama pateikti panašius duomenis, jei veterinarinis vaistas naudojamas kitu būdu.
41. Veikliosios medžiagos identifikavimas ir kiekio nustatymas atliekamas sudarant gamybos serijos vidutinį mėginį ar paėmus atitinkamą skaičių individualių mėginių:
41.1. išskyrus pagrįstus atvejus, maksimalūs toleruojami veikliosios medžiagos nuokrypiai negali viršyti ± 5 % galutiniame produkte gamybos metu;
41.2. remdamasis stabilumo duomenimis, gamintojas turi pasiūlyti ir pagrįsti toleruotinas veikliosios medžiagos kiekio maksimalias ribas galutiniame produkte, kurios atitiktų siūlomą tinkamumo laiką;
41.3. kai kuriais išskirtiniais sudėtinių veterinarinių vaistų atvejais, esant daug veikliųjų medžiagų ar labai mažais kiekiais, kai reikėtų atlikti kiekvienos gaminamos serijos sunkiai pritaikomus itin subtilius tyrimus, leidžiama, kad vienos ar kelių veikliųjų medžiagų kiekiai būtų nustatomi ne „ekspres“ būdu galutiniame produkte, bet su tarpiniais gamybos produktais; ši supaprastinta metodika turi būti papildyta kiekybinės analizės metodika, kad LVVPI galėtų patikrinti, ar produktas atitinka nustatytus parametrus;
41.4. biologinis tyrimas in vitro ar in vivo yra būtinas, kai fizinių-cheminių metodų nepakanka, norint įsitikinti produkto kokybe; kiekvieną kartą, jei įmanoma, toks tyrimas turi apimti referentines medžiagas ir statistinės analizės metodus, kad būtų nustatytos patikimumo ribos; kai tokie galutinio produkto tyrimai negali būti atlikti, jie gali būti atliekami tarpinės gamybos metu kiek įmanoma vėlesnėse gamybos stadijose;
42. Pagalbinių medžiagų identifikavimas ir kiekio nustatymas:
42.2. dažančioms medžiagoms nustatyti reikia pateikti metodiką, pagal kurią būtų galima patikrinti jų buvimą;
42.3. būtina pateikti maksimalių ir minimalių konservantų kiekio ribų nustatymo tyrimų duomenis, kitų pagalbinių medžiagų, kurios gali nepalankiai veikti fiziologines funkcijas, maksimalių kiekių nustatymo tyrimų duomenis; būtina pateikti pagalbinių medžiagų tyrimų duomenis apie maksimalias ir minimalias kiekių ribas, jei jos gali veikti veikliosios medžiagos biologinį įsisavinamumą, išskyrus tuos atvejus, kai tai garantuoja kiti tyrimų duomenys.
43. Nepriklausomai nuo toksikologinių-farmakologinių duomenų, pridedamų prie prašymo registruoti, analizės duomenų skyriuje turi būti pridėti saugumo duomenys: sterilumo, bakterinio endotoksino, pirogeniškumo ir gyvūno vietinės tolerancijos, jei šie duomenys yra tikrinami, norint nustatyti produkto kokybę.
44. Pareiškėjas turi aprašyti stabilumo tyrimus, kuriais nustatė siūlomą tinkamumo laiką, rekomenduojamas laikymo sąlygas ir nuorodas baigiantis tinkamumo laikui.
45. Būtina pateikti vaistinių premiksų, skirtų vaistiniams pašarams gaminti, duomenis apie vaistinio pašaro, pagaminto su vaistiniu premiksu, tinkamumo laiką.
46. Jei prieš skiriant galutinį produktą jį reikia rekonstituoti, būtina pateikti rekonstituoto produkto tinkamumo laiką ir atitinkamus stabilumo tyrimo duomenis.
47. Jei pirminėse pakuotėse yra daug vienkartinių dozių, turi būti pateikti produkto stabilumo duomenys po pirmo pakuotės praėmimo.
48. Jei galutinis produktas gali gesti, pareiškėjas turi tai nurodyti, pateikti gedimo produktų apibūdinimą ir analizės metodus.
49. Apibendrinime turi būti pateikti analizės duomenys, kuriais patvirtinamas siūlomas tinkamumo laikas laikant rekomenduojamomis sąlygomis, ir galutinio produkto papildomos nuorodos tinkamumo laiko pabaigoje laikant tomis pačiomis sąlygomis.
50. Turi būti pateiktas galutinio produkto maksimalus leistinas suirimo laipsnis tinkamumo laiko pabaigoje.
III SKIRSNIS
SAUGUMO IR LIKUČIŲ KIEKIŲ TYRIMAI
52. Saugumo ir likučių kiekių tyrimai turi būti atliekami pagal Geros laboratorinės praktikos taisykles (Žin., 2001, Nr. 102-3643).
53. Saugumo dokumentuose reikia nurodyti:
53.1. galimą veterinarinio vaisto toksiškumą ir jo pavojingus efektus gyvūnui, naudojant veterinarinį vaistą numatytomis sąlygomis, atsižvelgus į patologijos sunkumą;
53.2. galimus nepageidaujamus efektus žmogui, susijusius su veterinarinio vaisto likučių kiekiais ar medžiagomis, esančiomis maisto produktuose, gautuose iš gydytų gyvūnų; taip pat šių likučių įtaką perdirbant maisto produktus pramoniniu būdu;
53.3. pavojų žmogui, kuris gali kilti dėl sąlyčio su veterinariniu vaistu, pvz., aplikuojant veterinarinį vaistą gyvūnui;
54. Visi pateikti rezultatai turi būti patikimi ir apibendrinti. Duomenims pagrįsti taikomi matematiniai ir statistiniai skaičiavimai nustatant tinkamus eksperimentinius metodus ir rezultatų įvertinimą.
56. Jei pagalbinė medžiaga naudojama pirmą kartą farmacijos praktikoje, ji yra laikoma veikliąja medžiaga ir jai keliami tie patys reikalavimai, kaip ir veikliajai medžiagai.
57. Farmakologinių tyrimų duomenys su laboratoriniais gyvūnais ir gyvūnais, kuriems veterinarinis vaistas bus skiriamas, turi būti pateikti ketvirtojoje sąrankos dalyje.
58. Farmakologiniai duomenys gali būti naudojami apibūdinant toksikologinius efektus. Farmakologiniai efektai, nesant veterinarinio vaisto toksinio poveikio ar skiriant jį dozėmis, mažesnėmis nei toksinė, turi būti nurodyti pateikiant veterinarinio vaisto saugumo duomenis.
59. Toksiškumo tyrimai skiriant vieną dozę gali būti panaudoti numatant:
60. Toksiškumo tyrimų duomenys skiriant vieną dozę turi paaiškinti medžiagos ūmų toksiškumą ir laiko trukmę iki toksiškumo požymių pasirodymo, ir remisiją.
61. Toksiškumo tyrimai turi būti atliekami mažiausiai su dviem žinduolių rūšimis. Viena žinduolių rūšis gali būti, jei įmanoma, keičiama ta gyvūnų rūšimi, kuriai veterinarinis vaistas bus naudojamas. Turi būti taikomi du skirtingi skyrimo būdai, vienas iš jų turi būti identiškas ar panašus į numatomą taikyti gyvūnams, kuriems veterinarinis vaistas skirtas. Jei numatoma, kad žmogus gali gauti pakankamą veterinarinio vaisto kiekį, pvz., įkvėpti ar per odą, tokie patekimo būdai taip pat turi būti ištirti.
62. Norint sumažinti naudojamų gyvūnų skaičių ir jų kančias nustatant vienos dozės toksiškumą, stengiamasi kurti naujus tyrimo metodus. Atlikti pagal šiuos naujus metodus tyrimai yra priimtini, jei nauji metodai yra tinkamai pagrįsti, o tyrimai atlikti pagal tarptautiniu mastu pripažintas taisykles.
63. Toksiškumo tyrimų naudojant pakartotines dozes tikslas – paaiškinti aktyvios medžiagos poveikį funkciniams ir/ar anatominiams – patologiniams pakitimams, atsiradusiems dėl aktyvios ar aktyvių medžiagų veikimo, ir nustatyti šių pažeidimų pobūdį, priklausantį nuo dozavimo.
64. Tais atvejais, kai medžiaga ar veterinarinis vaistas išimtinai skirti ne produkcijos gyvūnams, pakanka atlikti daugkartinės dozės toksiškumo tyrimus su laboratoriniais gyvūnais. Šis tyrimas gali būti pakeistas tyrimais su gyvūnais, kuriems veterinarinis vaistas skirtas. Dažnumo ir aplikacijos būdo parinkimas, taip pat trukmė turi atitikti veterinariniam vaistui siūlomas klinikinio naudojimo sąlygas. Tyrėjas turi motyvuoti laukiamus rezultatus, tyrimo trukmę ir pasirinktas dozes.
65. Tais atvejais, kai medžiaga ar veterinarinis vaistas skirti tik produkcijos gyvūnams, reikia atlikti daugkartinės dozės toksiškumo tyrimus mažiausiai su dviem gyvūnų rūšimis, iš kurių viena neturi būti graužikai. Tyrėjas turi motyvuoti rūšių pasirinkimą, remdamasis mokslinėmis žiniomis apie produkto metabolizmą gyvūno ir žmogaus organizme. Tirti skirtos medžiagos turi būti suduodamos į vidų. Tyrimo trukmė – ne mažiau kaip 90 dienų. Tyrėjas turi aiškiai pagrįsti naudojimo būdo, trukmės ir dažnumo pasirinkimą.
66. Maksimali pasirinkta dozė turėtų sukelti kenksmingą poveikį. Minimali pasirinkta dozė neturi sukelti jokių toksiškumo požymių.
67. Toksiniai reiškiniai įvertinami tiriant gyvūnų elgseną, augimą, kraujo sudėtį ir atliekant funkcinius tyrimus, ypač susijusius su ekskrecijos organais, taip pat remiantis skrodimo duomenimis, papildytais histologiniais tyrimais. Kiekvieno pobūdžio tyrimai yra pasirenkami, atsižvelgus į naudojamų gyvūnų rūšį ir mokslo žinias.
68. Tais atvejais, kai derinamos kelios jau žinomos medžiagos, tirtos pagal šiuos reikalavimus, pakartotinių dozių tyrimas, tyrėjui pagrindus, gali būti adekvačiai supaprastintas, išskyrus tuos atvejus, kai ūmaus ar poūmio tyrimų duomenys parodė potencializacijos ar naujų toksikologinių efektų pasireiškimo faktus.
69. Reikia pateikti gyvūnų, kuriems buvo skirtas veterinarinis vaistas, visų stebėtų netoleravimo reiškinių detalų aprašymą pagal likučių kiekių reikalavimus. Atlikti tyrimai, naudotos dozės, dėl kurių pasireiškė netolerancija, gyvūnų rūšys ir linijos (variantai, padermės) turi būti identifikuoti. Bet koks nenumatytas fiziologinis pažeidimas turi būti detaliai aprašytas.
70. Įtakos reprodukcijai tyrimų tikslas – nustatyti galimus patino ar patelės reprodukcijos funkcijos pažeidimus ar nepageidaujamus reiškinius, kilusius dėl tiriamo veterinarinio vaisto ar medžiagos:
70.1. tiriant veterinarinio vaisto ar medžiagos poveikį produkcijos gyvūnams, įtakos reprodukcijai tyrimai turi būti atliekami mažiausiai su viena graužikų rūšimi ir apimti mažiausiai dvi kartas (generacijas); medžiaga ar veterinarinis vaistas turi būti aplikuojamas patinams ir patelėms nustatytais laiko tarpais prieš apsivaisinimą; skiriama iki F2 kartos nujunkymo; reikėtų skirti mažiausiai 3 skirtingas dozes: didžiausia dozė turėtų sukelti nepageidautinų reiškinių, mažiausia dozė neturi sukelti jokių toksiškumo požymių;
71. Tiriant veterinarinio vaisto ar medžiagos poveikį produkcijos gyvūnams, turi būti nustatomas embriotoksinis/fetotoksinis, įskaitant teratogenį, poveikis. Tyrimai turi būti atliekami mažiausiai su dviem žinduolių rūšimis: graužikais ir triušiais. Tyrimų detalės (gyvūnų skaičius, dozės, skyrimo dažnumas ir rezultatų vertinimo kriterijai) priklauso nuo registravimo metu esančių mokslo pasiekimų ir statistinio pateiktų duomenų patikimumo. Tiriant graužikus galima kartu tirti poveikį reprodukcijai.
72. Tiriant veterinarinio vaisto ar medžiagos poveikį ne produkcijos gyvūnams, turi būti nustatomas embriotoksinis/fetotoksinis, įskaitant teratogenį, poveikis mažiausiai vienai gyvūnų rūšiai, kuria gali būti gyvūnai, kuriems skirtas veterinarinis vaistas.
73. Mutageniškumo tyrimas skirtas įvertinti, ar produktas sukelia pažeidimų, kurie gali būti perduoti ląstelių genetinėmis medžiagomis:
73.1. reikia įvertinti visų naujų medžiagų, kurios bus naudojamos veterinariniams vaistams, galimas mutageniškas savybes;
74. Reikia atlikti medžiagų, su kuriomis kontaktuoja žmogus, kancerogeniškumo tyrimus, jeigu:
75. Tais atvejais, kai veterinarinis vaistas skirtas išoriniam (vietiniam) naudojimui, jo rezorbcija turi būti tiriama su gyvūnais, kuriems veterinarinis vaistas skirtas. Jei įrodoma, kad rezorbcija yra nežymi, pakartotinių dozių toksiškumo, toksiškumo reprodukcijos funkcijoms ir kancerogeniškumo tyrimai gali būti neatliekami, išskyrus tuos atvejus, kai:
75.1. naudojimo sąlygose numatyta, kad veterinarinis vaistas gali patekti į vidų (pvz., gali būti nulaižytas);
76. Jei atliekant pakartotinės dozės toksiškumo tyrimus su gyvūnais rezultatai rodo svorio ir /ar limfinių organų histologinių ir limfinių ląstelių (kaulų čiulpų ar periferinio kraujo leukocitų) pakitimų, tyrėjas būtinai turi atlikti papildomus tyrimus dėl produkto įtakos imuninei sistemai (imunotoksiškumas).
77. Imunotoksiškumo tyrimai ir rezultatų vertinimas turi atitikti registravimo metu esantį mokslo pažinimo lygį.
78. Reikia ištirti antimikrobinį produktą, kurio likučiai gali turėti sąlytį ir veikti žmogaus žarnyno mikroflorą, remiantis registravimo metu esančiu mokslo pažinimo lygiu.
79. Atskirais atvejais būtina atlikti tyrimus, kuriais nustatoma, ar veterinarinio vaisto likučiai nekenkia pramoniniu būdu perdirbamoms maisto žaliavoms.
80. Pateiktuose duomenyse turi būti nurodyta, ar veterinarinio vaisto sudedamosios dalys nevartojamos kaip vaistai medicinoje. Jei vartojamos – visi nustatyti efektai (įskaitant šalutinius poveikius) žmogui ir jų priežastys turi būti nurodyti, jei šie duomenys gali būti svarbūs vertinant veterinarinį vaistą, prireikus remiamasi tyrimais ar bibliografiniais duomenimis. Jei medžiagos nevartojamos kaip vaistai medicinoje, reikia nurodyti, dėl kokių priežasčių.
81. Prašant registruoti, būtina atlikti visų veterinarinių vaistų ekotoksiškumo (poveikio aplinkai) tyrimus.
82. Ekotoksiškumas vertinamas dviem etapais:
82.1. pirmojo etapo metu tyrėjas turi įvertinti galimą produkto, jo veikliųjų medžiagų ar metabolitų sąlytį (galimą ekspoziciją) su aplinka, remdamasis:
82.1.1. gyvūnų rūšimi, kuriai veterinarinis vaistas skirtas, ir naudojimo sąlygomis (pvz., individualus ar grupinis gydymas),
82.1.3. numatoma produkto, jo veikliųjų medžiagų ar metabolitų ekskrecija iš gydytų gyvūnų į aplinką, jų išlikimu išskyrose,
82.2. antrojo etapo metu tyrėjas turi, jei būtina, atlikti papildomus specifinius tyrimus dėl produkto poveikio ypatingoms (išskirtinėms) ekosistemoms, remdamasis produkto pasiskirstymu (pasklidimu) ir ekspozicijos trukme aplinkoje, taip pat pateikti duomenis apie produkto fizines, chemines, farmakologines ir/ar toksikologines savybes, nustatytas kitais tyrimais;
82.3. jei reikia, atliekami papildomi tyrimai dėl:
83. Atliktų tyrimų skaičius, tipas ir vertinimo kriterijai priklauso nuo dokumentacijos pateikimo metu esančio mokslo pažinimo lygio.
84. Sąrankos dalyje apie saugumą turi būti:
84.2. detalus tiriamosios medžiagos aprašymas, kuriame turi būti pateikta:
84.3. detalus tyrimų planas, pateisinantis galimus kai kuriuos neatliktus anksčiau numatytus tyrimus, taikytų metodų, naudotos įrangos ir priemonių aprašymas, kuriame detaliai nurodyta gyvūnų rūšis, veislė ir linija, jei įmanoma, skaičius, laikymo ir šėrimo sąlygos, ar juose nėra specifinių patogeninių mikroorganizmų (SPF);
84.4. visi gauti palankūs ar nepalankūs rezultatai; detalūs originalūs duomenys pateikiami tokiu būdu, kad būtų galima kritiškai įvertinti rezultatus nepriklausomai nuo autoriaus pateiktų interpretacijų; aiškinant rezultatus galima pateikti iliustracijas;
84.6. objektyvus rezultatų aptarimas, kuriame turi būti apibendrintas veterinarinio vaisto saugumas, remiantis saugumo ribomis, nustatytomis su tiriamais ir paskirties gyvūnais, taip pat galimas šalutinis poveikis, naudojimo platuma, veikliosios dozės ir galimi nesuderinamumai;
84.7. detalus aprašymas ir išsamus rezultatų aptarimas apie likučių kiekių maisto produktuose tyrimų rezultatus ir jų svarbą įvertinant galimą pavojingumą žmogui; šis aptarimas turi būti papildytas garantija, kad nėra jokio pavojaus žmogui, taikant tarptautinius pripažintus duomenis, pvz.: efekto (poveikio) gyvūnui nesukelianti dozė ir pasiūlymai dėl saugumo faktorių, priimtinos paros dozės;
84.8. detalus aptarimas visų galimų pavojų, kurie gali kilti žmonėms, ruošiantiems ir skiriantiems veterinarinį vaistą gyvūnams, pateikti pripažinti siūlymai, kaip šiuos pavojus sumažinti;
84.9. detalus aptarimas visų galimų pavojų, kurie gali kilti aplinkai, naudojant veterinarinį vaistą nustatytomis sąlygomis, ir pateikti pripažinti siūlymai, kaip šiuos pavojus sumažinti;
84.10. visi būtini duomenys, kad veterinarijos gydytojai įvertintų produkto naudingumą; aptarimas papildomas numatant šalutinius poveikius ir paskirties gyvūnų įmanomų ūmių intoksikacijų gydymo galimybes;
85. Likučių tyrimo tikslas – nustatyti, ar likučiai lieka maiste, kilusiame iš gydytų gyvūnų, o esant teigiamam atsakymui – kokiais kiekiais ir kokiomis sąlygomis; nustatyti karencijos laiką, kurio būtina laikytis norint išvengti bet kokios rizikos žmonių sveikatai ir/ar trukdymų (technologinio proceso pažeidimų) perdirbant maisto produktus.
86. Norint įvertinti likučių keliamą pavojų, reikia ištirti, ar jų yra naudojant pagal numatytas rekomenduotas sąlygas gydytuose gyvūnuose, ir nustatyti jų poveikį.
87. Veterinarinių vaistų, skirtų produkcijos gyvūnams, dokumentacijoje apie likučius turi būti tokie duomenys:
87.1. kokiais kiekiais ir kiek laiko veterinarinio vaisto likučiai išlieka gydytų gyvūnų audiniuose ar iš jų gautuose gyvūniniuose produktuose;
87.2. realus karencijos laikas, kurio turi būti laikomasi ūkio sąlygomis, kad būtų išvengta rizikos gyvūninį maistą vartojančių žmonių sveikatai ar trukdymų (technologinio proceso pažeidimų) perdirbant maisto produktus;
88. Veterinarinio vaisto likučių farmakokinetikos (absorbcijos, pasiskirstymo, biotransformacijos, išskyrimo) nustatymo tikslas – įvertinti veterinarinio vaisto absorbciją, pasiskirstymą, biotransformaciją ir išskyrimą iš paskirties gyvūno organizmo:
88.1. galutinis produktas ar ekvivalentiškas biologiniu požiūriu preparatas turi būti aplikuojamas paskirties gyvūnui maksimalia rekomenduojama doze;
88.2. detaliai aprašoma veterinarinio vaisto absorbcija, atsižvelgus į naudojimo būdą; jei buvo įrodyta, kad vietiniam naudojimui skirtų produktų rezorbcija yra nežymi, papildomų likučių tyrimų nereikalaujama;
88.3. turi būti detaliai aprašytas veterinarinio vaisto pasiskirstymas paskirties gyvūno organizme, galimybė jungtis su plazmos proteinais, perėjimas į pieną ar kiaušinius, taip pat ištirtas lipofilinių medžiagų kaupimasis;
89. Tiriant likučių išnykimą, nustatomas likučių išsiskyrimo iš paskirties gyvūno greitis po paskutinės veterinarinio vaisto dozės, kuriuo remiantis nustatomas karencijos laikas. Likučių kiekis turi būti nustatinėjamas įvairiais laiko intervalais po paskutinio veterinarinio vaisto skyrimo tiriamam gyvūnui, taikant atitinkamus fizinius, cheminius ar biologinius metodus. Turi būti nurodoma tyrimo eiga, taip pat atliktas tyrimo patikimumas ir jautrumas.
90. Reikia aprašyti tyrimo procedūras, kurias būtų galima taikyti atliekant rutininius tyrimus, o nustačius jautrumo laipsnį būtų galima aptikti leistų likučių kiekio viršijimą.
91. Siūlomas analizės metodas turi būti detaliai aprašytas, patikrintas ir pakankamai paprastas, kad būtų galima taikyti kasdieninėje praktikoje. Turi būti pateiktos tokios metodo charakteristikos:
92. Gerai pagrįstas siūlomas analizės metodas turi būti įvertintas remiantis dokumentacijos pateikimo metu esančiu mokslo pažinimo lygiu.
93. Sąrankoje ir dokumentacijoje apie likučius turi būti:
93.2. detalus veterinarinio vaisto aprašymas, kuriame nurodyta:
93.3. detalus tyrimų protokolas, kuriame grindžiamas bet koks anksčiau numatyto tyrimo neatlikimas, pateikiamas metodų, aparatūros ir įrangos aprašymas, detaliai aprašoma gyvūnų rūšis, veislė ir padermė, jei įmanoma, skaičius, laikymo ir šėrimo sąlygos;
93.4. bet kokie gauti teigiami ar neigiami rezultatai; detalūs originalūs duomenys pateikiami tokiu būdu, kad būtų galima kritiškai įvertinti rezultatus, nepaisant autoriaus pateiktų interpretacijų; rezultatai gali būti papildyti iliustracijomis;
93.6. objektyvus gautų rezultatų aptarimas, pasiūlymai dėl veikliosios medžiagos, esančios produkte, likučių, patikslinant likutį žymiklį („marker“) ir audinius, kuriuose jie kaupiasi; kituose pasiūlymuose turi būti nurodytas karencijos laikas garantuojant, kad gyvūniniuose produktuose, gautuose iš gydytų gyvūnų, nėra likučių, galinčių kelti pavojų žmonių sveikatai;
IV SKIRSNIS
IKIKLINIKINIAI IR KLINIKINIAI TYRIMAI
94. Ikiklinikinių tyrimų tikslas – nustatyti farmakologinį aktyvumą ir veterinarinio vaisto toleranciją.
95. Ikiklinikinis farmakodinamikos tyrimas turi būti atliekamas pagal du skirtingus principus:
95.1. būtina pateikti adekvatų veikimo mechanizmą ir farmakologinius efektus, rezultatus išreiškiant kiekybine forma (dozės-efekto, laiko-efekto kreivės ar kita), ir kiek įmanoma palyginti su veikliąja medžiaga, kurios aktyvumas yra gerai žinomas; nustačius, kad veiklioji medžiaga yra efektyvesnė, turi būti įrodytas skirtumas ir pateiktas statistinis patikimumas;
96. Tyrėjui reikia ištirti naudojimo būdo, sudėties įtaką veikliosios medžiagos farmakologiniam efektyvumui.
97. Tyrimai turi būti detalesni, jei rekomenduojama dozė yra artima tokiai dozei, kuri gali sukelti šalutinių poveikių.
98. Tyrimų technika, jei ji yra neįprasta, turi būti aprašyta taip, kad ją būtų galima pakartoti, o tyrėjas turi įrodyti jos patikimumą. Tyrimo duomenis reikia pateikti aiškiai, o kai kuriems tyrimams pateikti ir statistinio patikimumo duomenis.
99. Bet koks kiekybinis efektų pasikeitimas dėl pakartotinio veterinarinio vaisto skyrimo turi būti aprašytas.
100. Veterinarinių vaistų deriniai ruošiami dėl farmakologinių ar klinikinių priežasčių. Ruošiant tokius derinius dėl farmakologinių priežasčių, farmakodinaminiais ir/ar farmakokinetiniais tyrimais turi būti paaiškinta paties derinio sąveika ir kodėl ji rekomenduojama klinikiniam naudojimui. Ruošiant derinius dėl klinikinių priežasčių, derinimas turi būti moksliškai patvirtintas, nustačius, ar derinio poveikis gali būti nustatomas gyvūnui ir ar galima minimaliai kontroliuoti nepageidaujamų reiškinių įtaką. Jei derinyje yra visiškai nauja aktyvioji medžiaga, ji turi būti preliminariai detaliai ištirta.
102. Farmakokinetiniais tyrimais įvertinami fundamentalūs parametrai, pvz.: organizmo išsivalymas, pasiskirstymo tūris ar tūriai, vidutinis išlikimo laikas ir pan.; šie parametrai naudojami tiriant ryšį tarp veterinarinio vaisto skyrimo, koncentracijos plazmoje, audiniuose ir farmakologinių, terapinių ar toksinių efektų.
103. Farmakokinetinius tyrimus būtina atlikti su gyvūnų rūšimi, kuriai veterinarinis vaistas skirtas. Šie tyrimų duomenys turi padėti nustatyti veterinarinio vaisto skyrimo režimą (skyrimo vietą ir būdą, dozavimą, dažnumą, skyrimų skaičių ir pan.) ir jį pritaikyti pagal tam tikrus populiacijos parametrus (pvz.: amžių, ligą).
104. Naujų veikliųjų medžiagų derinių atvejais, kai veikliosios medžiagos yra žinomos ir ištirtos pagal šiuos reikalavimus, farmakokinetinių tyrimų nereikalaujama, jei veikliųjų medžiagų skyrimas kartu nekeičia jų farmakokinetinių savybių ir yra įrodytas.
105. Reikia įvertinti biologinį įsisavinamumą, norint nustatyti biologinį ekvivalentiškumą:
106. Veterinarinio vaisto tolerancijos tyrimas turi būti atliekamas su visomis gyvūnų rūšimis, kurioms jis skirtas. Tyrimo tikslas – nustatyti pakankamai plačią toleruojamą dozę, adekvataus saugumo ribas ir klinikinius netoleravimo požymius, skiriant rekomenduojamu būdu, stengiantis, kai yra įmanoma, didinti terapinę dozę ir/ar gydymo trukmę. Tyrimų protokole turi būti kuo daugiau duomenų apie laukiamus farmakologinius efektus ir nepageidaujamus šalutinius poveikius, kurie vertinami atsižvelgus į tiriamųjų gyvūnų vertę, kuri gali būti labai didelė. Tolerancijos tyrimų metu veterinarinis vaistas turi būti skiriamas mažiausiai vienu iš rekomenduojamų skyrimo būdų.
107. Reikia pateikti duomenis apie atsparių (rezistentiškų) organizmų atsiradimą gydant gyvūnus, sergančius infekcinėmis ar parazitinėmis ligomis, ir profilaktiškai.
108. Klinikiniais tyrimais turi būti patvirtintas (ar įrodytas) veterinarinio vaisto terapinis efektas, patikslintos jo indikacijos ir kontraindikacijos, priklausančios nuo rūšies, amžiaus, naudojimo ypatumų, patikslintas galimas šalutinis poveikis ir veterinarinio vaisto nepavojingumas naudojant normaliomis sąlygomis.
109. Klinikiniai tyrimai turi būti atliekami naudojant kontrolinius gyvūnus (kontroliniai klinikiniai tyrimai). Reikia palyginti terapinį efektą, gautą naudojant placebo, ar gyvūnus be gydymo ir/ar su jau naudojamu veterinariniu vaistu, kurio terapinis efektyvumas yra žinomas. Turi būti pateikti visi gauti teigiami ar neigiami rezultatai.
110. Turi būti pateikti metodai, taikyti nustatant diagnozę. Rezultatai turi būti pateikti kiekybiniais ar konvenciniais (sutartiniais) klinikiniais rodikliais. Turi būti taikomi tinkami statistinio apdorojimo metodai, kurie turi būti patvirtinti.
111. Analizuojant veterinarinį vaistą, skirtą zootechniniams rezultatams gerinti, ypatingas dėmesys turi būti skirtas:
111.2. gyvūninio produkto kokybei (organoleptinei (juslinei), maistinei, higieninei ir technologinei kokybei);
113. Kai kurioms terapinėms indikacijoms pareiškėjas gali nepateikti papildomų duomenų apie terapinį efektą, nes:
113.1. veterinarinio vaisto indikacijos pasitaiko taip retai, kad pareiškėjas negali tinkamai pateikti išsamių duomenų;
113.2. dėl mokslo žinių lygio neįmanoma pateikti išsamių duomenų, todėl veterinarinis vaistas gali būti registruojamas tik tokiomis sąlygomis:
113.2.1. turi būti išduodamas tik su veterinarijos gydytojo receptu ir tam tikrais atvejais jis naudojamas esant griežtai veterinarinei kontrolei,
114. Visi klinikiniai tyrimai turi būti atlikti laikantis detalaus tyrimo plano. Šis planas turi būti pateiktas raštu prieš pradedant tyrimus. Gyvūnų, naudojamų tyrimams, gerovė turi būti veterinarinės kontrolės objektas, į kurį būtina atsižvelgti ruošiant tyrimo planą, taip pat jį vykdant.
115. Būtina iš anksto raštu pateikti procedūras, jas patvirtinti LVVPI ir sistemingai taikyti organizuojant, atliekant tyrimus, renkant duomenis, apibendrinant klinikinius tyrimus.
116. Prieš tyrimų pradžią turi būti gautas naudojamų gyvūnų savininko nustatytos formos rašytinis sutikimas. Gyvūno savininkas turi gauti raštu informaciją apie galimas pasekmes, atliekant tyrimą su gyvūnu, ypač apie galimybę vėliau gyvūną eliminuoti ar imti iš gyvūno gyvūninius produktus. Šio dokumento kopija su gyvūno savininko parašu ir data turi būti pridėta prie tyrimo dokumentų.
117. Jei tyrimas atliekamas ne „akluoju“ būdu, reikalavimai dėl veterinarinių vaistų ženklinimo taikomi ir tiriamiems preparatams. Visais atvejais etiketėje turi būti aiškiai, įskaitomai ir nenutrinamai nurodyta „Tik klinikiniams tyrimams“.
118. Duomenys apie veterinarinio vaisto efektyvumą (ikiklinikiniai ir klinikiniai) turi būti įvardyti įvade, kuriame būtų galima susipažinti su objektu (tema) ir visais naudingais bibliografiniais duomenimis.
119. Visi ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų dokumentai turi būti pakankamai detalūs, kad būtų galima objektyviai įvertinti prašymą registruoti. Privalo būti pateikti visi tyrimai – palankūs ir nepalankūs.
120. Pagal galimybes reikia pateikti duomenis apie tokių ikiklinikinių tyrimų rezultatus:
121. Ikiklinikinius tyrimus turi sudaryti tokios dalys:
121.2. detalus tyrimo planas, kuriame būtų aprašyti taikyti metodai, naudota aparatūra ir priemonės, nurodyta gyvūnų rūšis, amžius, svoris, lytis, veislė ar padermė, identifikavimas (numeracija), dozė, skyrimo būdas, taip pat skyrimo planas;
121.4. objektyvus duomenų aptarimas, kuris turi baigtis išvadomis apie veterinarinio vaisto nekenksmingumą ir efektyvumą.
122. Kiekvieno tyrėjo klinikiniai duomenys turi būti įforminti klinikinių stebėjimų blankuose: individualiuose, atliekant individualų gydymą, ir bendro pobūdžio, atliekant grupinį gydymą.
123. Pateikiami klinikinio tyrimo duomenys išdėstomi taip:
123.3. tyrimų protokolo detalus aprašymas, kuriame turi būti aprašyti taikyti metodai, taip pat atsitiktiniai ir „aklieji“ metodai, nurodant skyrimo būdą, skyrimo planą, dozavimą, naudotų gyvūnų identifikavimą, rūšį, veislę ar liniją, amžių, svorį, lytį ir fiziologinę būklę;
123.4. auginimo būdas ir šėrimas, nurodant pašarų kilmę ir sudėtį, taip pat visų pašarinių priedų kiekį;
123.7. ligos požymiai ir ligos sunkumas, jei įmanoma, sąlyginiais kriterijais (kryžiaus sistema ir t. t.);
123.9. veterinarinio vaisto dozavimas, skyrimo būdas ir dažnumas, jei reikia, saugumo priemonės, kurių buvo imtasi jį skiriant (švirkštimo trukmė ir t. t.);
123.11. bet kokie duomenys apie kitus vaistus, kurie galėjo būti skiriami tyrimo periodo pradžioje kartu su tiriamuoju veterinariniu vaistu, ir nustatytas sąveikas;
123.12. visi klinikinių tyrimų rezultatai (įskaitant nepalankius ir neigiamus) pateikiant išsamų klinikinių stebėjimų aprašymą ir objektyvių testų rezultatus (laboratoriniai tyrimai, funkciniai tyrimai), kurie yra būtini įvertinant preparatą, nurodyti taikyti metodai, taip pat stebėtų nuokrypių patikimumas (pvz.: metodo įvairavimas, individualus įvairavimas, medikacijos įtaka); neužtenka pateikti tik farmakodinaminio efekto darant išvadas apie galimą terapinį efektą;
123.13. visus duomenis apie konstatuotus nelauktus (netikėtus) efektus, jiems pašalinti taikytas priemones; jei įmanoma, turi būti ištirtas priežasties ir efekto ryšys;
123.15. įtaka gyvūniniams produktams, gautiems iš gydytų gyvūnų, ypač tuo atveju, jei veterinarinis vaistas skirtas zootechniniams rezultatams gerinti;
123.16. išvada apie kiekvieną individualų atvejį, o taikius grupinį gydymą – apie kiekvieną kolektyvinį atvejį.
124. Registruotojas turi imtis visų būtinų priemonių, kad originalūs pirminiai dokumentai, kuriuose yra pateikti duomenys, būtų saugomi mažiausiai 5 metus po veterinarinio vaisto registracijos pabaigos.
125. Klinikinių tyrimų santraukoje ir išvadose turi būti apibendrinti tyrimai ir jų rezultatai, nurodyta:
125.1. kontrolinių gyvūnų skaičius, individualiai ar grupėmis gydytų gyvūnų skaičius, pasiskirstymas pagal rūšį, veislę ar liniją, amžių ir lytį;
125.2. gyvūnų skaičius, su kuriais tyrimas buvo nutrauktas prieš laiką, taip pat šio nutraukimo priežastys;
125.3. patikslinimas, ar kontroliniai gyvūnai:
125.5. stebėjimo rezultatai dėl įtakos zootechniniams rezultatams (pvz.: dėslumui, laktacijai, vaisingumui ir pašarų kokybei);
125.6. duomenys apie individus, kuriems dėl amžiaus, auginimo ar šėrimo metodo, jų paskirties, fiziologinės būklės ar patologijos gali padidėti rizika;
126. Pabaigoje tyrėjas turi pateikti bendras išvadas, apibūdinti nustatytą veterinarinio vaisto nekenksmingumą numatytomis naudojimo sąlygomis, terapinį efektyvumą, nurodyti naudingus patikslinimus indikacijose ir kontraindikacijose, dozavimą, vidutinį gydymo laiką, taip pat ginčytinu atveju nustatytas sąveikas su kitais vaistais ar pašarų priedais, saugumo priemones naudojimo metu ir perdozavimo klinikinius požymius.
127. Tyrėjas turi pateikti išvadas apie specializuotų veterinarinių vaistų derinių nekenksmingumą ir efektyvumą, palyginti duomenis skiriant veikliąsias medžiagas atskirai.
128. Galutinėje eksperto ataskaitoje turi būti detali kritinė visų ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenų analizė, atlikta remiantis dokumentų pateikimo metu esančiu mokslo pažinimo lygiu, ir pridėtas detalus visų kontrolinių rezultatų ir tyrimų apibendrinimas bei išsamūs bibliografiniai duomenys.
III SKYRIUS
REIKALAVIMAI veterinariniams IMUNOLOGINIAMS vaistAMS IR SĄRANKOS RENGIMAS
129. Šio skyriaus reikalavimai turi būti taikomi nepažeidžiant Europos Sąjungos teisės aktų dėl ligų kontrolės ir likvidavimo nurodymų.
I SKIRSNIS
SĄRANKOS santrauka
130. Administracinių duomenų dalyje pateikiami:
130.1. norimo registruoti veterinarinio imunologinio vaisto pavadinimas arba į jį įeinančios vienos ar kelių veikliųjų medžiagų pavadinimai, taip pat kiekis (dozė), forma, skyrimo būdas ir galutinio produkto, skirto parduoti, išvaizdos aprašymas;
130.2. pareiškėjo duomenys (pavadinimas), adresas ir vieno ar kelių gamintojų ar vietų, susijusių su įvairiomis gaminimo stadijomis (įskaitant galutinio produkto ir žaliavos (-ų) gamintoją), adresai, prireikus – importuotojo pavadinimas ir adresas;
132. Turi būti pateikti du veterinarinio imunologinio vaisto pavyzdžiai ar prekybiniai modeliai ir naudojimo instrukcija.
133. Turi būti pateiktos ekspertų ataskaitos apie pateiktą analitinę, toksikologinę, farmakologinę, likučių kiekių ir klinikinių tyrimų dokumentaciją.
134. Kiekvienoje ataskaitoje turi būti pateikiamas atliktų pagal reikalavimus įvairių tyrimų kritinis įvertinimas. Ekspertas turi pateikti savo nuomonę apie pateikto veterinarinio imunologinio vaisto kokybės, nekenksmingumo ir efektyvumo garantijų pakankamumą. Paprasto faktų sąvado nepakanka.
135. Visi svarbūs duomenys turi būti surašyti ataskaitos prieduose ir, jei galima, pateikti lentelių ir grafikų forma. Ekspertų ataskaitoje turi būti tiksliai pateikiamos nuorodos į pagrindinę dokumentaciją.
136. Kiekvieną ataskaitą turi rašyti kvalifikuotas ir patyręs asmuo. Ataskaitos pabaigoje ekspertas nurodo surašymo datą ir pasirašo, o prie ataskaitos prideda gyvenimo ir veiklos aprašymą, kuriame trumpai aprašo išsilavinimą, gautus diplomus ir profesinę veiklą, taip pat nurodo ryšius su pareiškėju.
II SKIRSNIS
analitiniai (fiziniai-cheminiai, biologiniai ar mikrobiologiniai) tyrimai
137. Visų tyrimų metodai turi atitikti mokslo pažinimo lygį, esantį sąrankos pateikimo metu, ir turi būti patvirtinti (validuoti). Privalo būti pateikti validavimo rezultatai.
138. Analizės metodas ar metodai turi būti detalizuoti, kad juos būtų galima pakartoti, reikalaujant kompetentingoms institucijoms. Turi būti pakankamai tiksliai aprašyta speciali įranga, kuri galėjo būti naudojama, bei pateikta jos schema. Jei būtina, pateikiama laboratorinių reagentų sudėtis, papildyta jų paruošimo metodais. Analizės metodų, kurie aprašyti Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, aprašymas gali būti praleistas, bet turi būti pateiktos atitinkamo farmakopėjos straipsnio nuorodos.
139. Pateikiant veterinarinio imunologinio vaisto kokybinę sudėtį, išvardijama ar aprašoma:
139.3. pagalbinės medžiagos, nepaisant jų kilmės ir naudojamo kiekio, įskaitant konservantus, stabilizatorius, emulsiklius, dažus, skonį ir kvapą suteikiančias medžiagas, žymiklius ir pan.;
140. 139 punkto duomenys turi būti papildomi duomenimis apie pirminę pakuotę ir jos uždarymo būdą, priedus, su kuriais veterinarinis imunologinis vaistas bus naudojamas ir kurie bus pateikiami su juo.
141. Terminai, vartojami aprašant sudedamąsias veterinarinio imunologinio vaisto dalis:
141.1. aprašant produktus, nurodytus Ph. Eur. ar galiojančioje farmakopėjoje, nurodomas pagrindinis monografijos pavadinimas ir pateikiamos farmakopėjos nuorodos;
141.2. aprašant kitus produktus – vartojamas bendrinis tarptautinis pavadinimas, rekomenduotas PSO, prie kurio gali būti pridėtas kitas bendrinis pavadinimas arba tikslus mokslinis pavadinimas; produktai, kurie neturi bendrinio tarptautinio ar tikslaus mokslinio pavadinimo, apibūdinami pagal kilmę ir gavimo būdą, papildomi kitais galinčiais būti naudingais duomenimis;
142. Pateikiant veterinarinio imunologinio vaisto veikliųjų dalių kiekybinę sudėtį, kiekvienai jų reikia nurodyti, jei įmanoma, organizmų skaičių, specifinių baltymų kiekį ar svorį, tarptautinių ar biologinių vienetų skaičių matavimo vienete arba tūrio vienete, o adjuvantui ir pagalbinėms medžiagoms – kiekvieno svorį ar tūrį.
144. Kai tokių vienetų nėra, medžiagos biologinis veikimas turi būti apibrėžtas nedviprasmiškai, pvz., nurodant imunologinį efektą, kuriuo remiasi dozės nustatymo metodas.
145. Būtina pateikti ir pagrįsti moksliniais duomenimis, kodėl parinkta tokia veterinarinio imunologinio vaisto sudėtis, priedai ir pakuotė. Turi būti nurodyti ir pateisinti galimi nuokrypiai gamybos metu. Reikia įrodyti konservantų efektyvumą.
146. Gamybos būdo aprašymas, pridėtas prie prašymo registruoti, turi suteikti pakankamai informacijos apie atliktas operacijas. Jame turi būti pateikta:
146.1. įvairių gamybos etapų (įskaitant gryninimą) nurodymas, kad būtų galima spręsti apie galimybę tiksliai pakartoti gamybos procedūrą ir galutinio produkto galimą sukelti riziką ar šalutinį poveikį, pvz., mikrobiologinį užterštumą;
146.2. gaminant nenutrūkstančiu procesu, visa informacija, iš kurios galima spręsti apie galutinio produkto homogeniškumą;
147. Žaliavomis vadinami visi komponentai, naudojami veterinariniam imunologiniam vaistui gaminti. Kultūrų terpės, naudojamos veikliosios medžiagos gamybai, yra laikomos viena žaliava.
148. Jei veiklioji medžiaga neaprašyta Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje arba veiklioji medžiaga aprašyta Ph. Eur. ar kitoje galiojančioje farmakopėjoje, bet pagaminta metodu, dėl kurio gali atsirasti pašalinių priemaišų, kurios nėra nurodytos minėtose farmakopėjose, ir negalima adekvačiai kontroliuoti jų kokybės, ir jei veiklioji medžiaga pagaminta kito asmens nei pareiškėjas, pareiškėjas turi pareikalauti, kad būtų detaliai aprašyta gamyba, kokybės kontrolė gamybos metu ir proceso patikimumas, kad būtų galima prisiimti atsakomybę dėl veterinarinio imunologinio vaisto. Gamintojas turi raštu įsipareigoti garantuoti ir išlaikyti gaminamų partijų vienodumą ir nekeisti gamybos būdo ar specifikacijų, neinformuodamas pareiškėjo. Tokiai modifikacijai pagrįsti LVVPI pateikiami atitinkami dokumentai ir paaiškinimai.
149. Duomenys ir dokumentai, kurie turi būti pridėti prie prašymo registruoti, remiantis reikalavimų 16.9 ir 16.10 punktais, apima visų žaliavų, naudojamų veterinarinio imunologinio vaisto gamybai, kontrolę.
150. Į farmakopėjas įrašytų žaliavų paaiškinimai ir dokumentai, kuriuos būtina pridėti prašant registruoti, turi atitikti šiuos reikalavimus:
150.2. jeigu žaliavų nėra Ph. Eur., gali būti reikalaujama laikytis Lietuvos Respublikos arba kitos pripažintos farmakopėjos reikalavimų;
150.3. sudėtinių dalių atitikimo Ph. Eur. ar kitą galiojančią farmakopėją pakanka; šiuo atveju nereikia aprašyti analizės metodo, o pakanka pateikti farmakopėjos straipsnio nuorodą;
150.4. nuorodos į trečių šalių farmakopėjas galimos tais atvejais, kai medžiaga neaprašyta nė vienoje iš anksčiau išvardytų farmakopėjų; tokiu atveju reikia pateikti naudojamos monografijos kopiją ir pridėti vertimą, už kurį atsako pareiškėjas;
150.6. turi būti pateikti rutininiai tyrimai, kurie bus taikomi kiekvienai žaliavos partijai; jei atliekami kiti tyrimai, nenurodyti farmakopėjoje, reikia pateikti įrodymus, kad žaliavos atitinka farmakopėjoje nurodytus reikalavimus;
150.7. jei Ph. Eur. ar kitos galiojančios farmakopėjos straipsnio duomenų nepakanka, kad būtų garantuota produkto kokybė, LVVPI gali reikalauti pateikti detalesnius duomenis ir apie tokį atvejį informuoti Lietuvos farmakopėjos komisiją, o pareiškėjas turi pateikti informaciją apie neišsamų farmakopėjos straipsnį;
150.8. jei žaliava neaprašyta nei Ph. Eur., nei galiojančioje farmakopėjoje, gali būti priimamas straipsnis iš kitos šalies farmakopėjos, jei pareiškėjas pristato tos farmakopėjos straipsnio kopiją, kurioje nurodomos patikimos analizės procedūros, o jei reikia – ir vertimą; reikia įrodyti, kad farmakopėjos straipsnio reikalavimai leidžia pakankamai gerai kontroliuoti veiklių medžiagų kokybę.
152. Biologinės žaliavos aprašomos straipsniuose, kuriuose turi būti:
152.1. nurodyta, kad, kai įmanoma, vakcinos gamyba vykdoma remiantis sėjinių serijų sistema ir nustatytu ląstelių kultūrų padermių banku; gaminant veterinarinių imunologinių vaistų serumus, reikia nurodyti naudojamų gyvūnų kilmę, bendrą sveikatos ir imunologinę būklę, naudotų žaliavų mišinius;
152.2. nurodyta ir dokumentais patvirtinta žaliavų kilmė ir istorija; turi būti pakankamai detaliai aprašytos žaliavų, gautų genų inžinerijos būdu, pradinės ląstelės ar padermės, išraiškos vektoriaus konstrukcija (pavadinimas, kilmė, replikacijos funkcija, skatintojo reguliatorius(-iai) ir kiti reguliavimo elementai), realiai įterptų DNR ar RNR sekų kontrolė, oligonukleotidinės intraląstelinio plazmidžių vektoriaus sekos, plazmidės, naudotos kontransfekcijai, pridėti ar panaikinti genai, galutinės konstrukcijos biologinės savybės ir pasireiškiantys genai, kopijų skaičius ir genetinis stabilumas;
152.3. nurodyta, kad kamieninės medžiagos, ypač ląstelių bankai ir gauti serumai, skirti antiserumams gaminti, tyrimais identifikuoti ir ištirti dėl galimo užsikrėtimo atsitiktiniais agentais;
152.4. pateikti duomenys apie bet kokį biologinės medžiagos naudojimą bet kuriame gamybos proceso etape:
152.4.2. detalus taikyto apdorojimo, gryninimo ir inaktyvavimo bei naudotų validavimo ir gamybos metu naudotų kontrolės priemonių aprašymas,
152.5. patvirtinta, kad, jei nustatomas pašalinių agentų buvimas ar tai įtariama, tokia medžiaga pašalinta ir naudojama tik išskirtinėmis aplinkybėmis, kurių metu papildomas medžiagos apdorojimas užtikrina kontaminuojančių agentų eliminavimą ir/ar inaktyvavimą, – tai turi būti įrodyta;
152.6. įrodyta, jei naudojami ląstelių bankai, kad ląstelių charakteristikos nepakito iki didžiausio persėjimo, naudojamo produkcijai;
153. Nebiologinės žaliavos aprašomos straipsniuose, kuriuose turi būti:
153.1. nurodytas žaliavos pavadinimas, atitinkantis priedo 25 punkto reikalavimus, papildytas moksliniais ar komerciniais sinonimais;
153.5. pateikti grynumo tyrimai, nurodant galimų priemaišų kiekį, ypač tų, kurios gali būti kenksmingos arba kurios gali pakenkti veterinarinio imunologinio vaisto stabilumui ir iškreipti analizių rezultatus; trumpai reikia aprašyti tyrimo metodus, kuriais nustatomas kiekvienos serijos žaliavos grynumas;
154. Pareiškėjas turi įrodyti, kad veterinarinis imunologinis vaistas yra gaminamas laikantis gyvūnų spongiforminės encefalopatijos infekcinių veiksnių perdavimo per veterinarinius imunologinius vaistus rizikos mažinimo reikalavimų.
155. Registruojant būtina pateikti duomenis ir dokumentus, susijusius su atliekama tarpinių gamybos produktų kontrole, norint įsitikinti technologinių charakteristikų nekintamumu ir galutinio produkto vienodumu.
156. Gaminant negyvas ar detoksikuotas vakcinas, šios savybės turi būti tikrinamos kiekvienoje inaktyvavimo ar detoksikavimo pakopoje.
157. Turi būti pateikiama informacija ir dokumentai apie galutinio produkto kontrolės metodus. Kai naudojami kiti kontrolės metodai nei nurodyti Ph. Eur. ar galiojančioje farmakopėjoje, reikia pateikti įrodymą, kad galutinio produkto kokybė atitinka farmakopėjos reikalavimus. Taip pat reikia pateikti tyrimų, atliktų su reprezentaciniais kiekvienos gamybos serijos mėginiais, sąrašą. Turi būti paaiškinta, kokiu dažnumu nebus tikrinama kiekviena serija, ir pateiktos išleidžiamos serijos ribos.
158. Būtinai turi būti nustatytos galutinio produkto kai kurios bendrosios charakteristikos, nesvarbu, kad jos buvo tirtos gamybos metu.
159. Šie tyrimai turi apimti, kai tai įmanoma, vidutinę masę ir maksimalius nuokrypius, mechaninius tyrimus, fizines ar mikrobiologines charakteristikas, juslinius ir fizikinius duomenis: tankį, pH, refrakcijos indeksą ir t. t. Kiekvienai iš šių charakteristikų pareiškėjas nustato normas ir patikimumo ribas.
160. Tiriant galutinį produktą, visada turi būti nustatoma veikliųjų medžiagų kokybinė ir kiekybinė sudėtis, o tyrimas aprašomas taip, kad jį būtų galima lengvai pakartoti.
161. Biologinė veiklioji medžiaga identifikuojama ir jos kiekis nustatomas sudarant gamybos serijos vidutinį mėginį ar paėmus atitinkamą skaičių individualių mėginių.
163. Kai kuriais išskirtiniais sudėtinių veterinarinių imunologinių vaistų atvejais, esant daug veikliųjų medžiagų ar labai mažais kiekiais, kai reikėtų atlikti kiekvienos gaminamos serijos sunkiai pritaikomus itin subtilius tyrimus, leidžiama, kad vienos ar kelių veikliųjų medžiagų kiekiai būtų nustatomi ne „ekspres“ būdu galutiniame produkte, bet su tarpiniais gamybos produktais. Tai netaikoma apibūdinant šias medžiagas. Ši supaprastinta metodika turi būti papildyta kiekybinės analizės metodika, kad LVVPI galėtų patikrinti, ar parduodamas veterinarinis imunologinis vaistas atitinka nustatytus parametrus.
164. Naudojant tyrimo metodus turi būti patikrintas adjuvantų pobūdis, kiekis ir jų sudedamosios dalys galutiniame produkte.
166. Dažančioms medžiagoms nustatyti reikia pateikti metodą, kuriuo būtų galima patikrinti, ar jos atitinka ES direktyvų reikalavimus.
167. Konservuojančioms medžiagoms turi būti atlikti tyrimai mažiausiam ir didžiausiam kiekiui nustatyti. Turi būti atlikti bet kurios pagalbinės medžiagos, kuri gali sukelti šalutinį poveikį, tyrimai didžiausiam kiekiui nustatyti.
168. Be tyrimų, kurie pateikiami pagal priedo III skyriaus III skirsnį, šiame skyriuje reikia pateikti saugumo tyrimų detales. Šie tyrimai turėtų būti susiję su perdozavimo gaminant veterinarinius imunologinius vaistus rizikos tyrimu bent vienai jautriausiai gyvūnų rūšiai, naudojant jį didžiausią riziką sukeliančiu būdu.
169. Atsižvelgiant į veterinarinio imunologinio vaisto rūšį ir gamybos metodą bei sąlygas, turi būti atliekami tyrimai, įrodantys atsitiktinių agentų ir medžiagų nebuvimą jame.
170. Kai įmanoma, turi būti atliekamas inaktyvacijos efektyvumo galutinio produkto pakuotėje tyrimas.
172. Norint įsitikinti serijų vienodumu ir produkto efektyvumu, nurodytu specifikacijoje, kiekvienai galutinio produkto serijai turi būti nustatytas veikliosios medžiagos kiekis, naudojant in vitro ar in vivo metodus, paėmus tinkamus kontrolinius produktų mėginius reikiamu intervalu. Kai kuriais išimties atvejais šis tyrimas gali būti vykdomas su kuo vėlesnės gamybos stadijos produktu.
173. Duomenys ir dokumentai apie veterinarinio imunologinio vaisto stabilumo tyrimus pateikiami laikantis šių reikalavimų:
173.1. pareiškėjas turi aprašyti stabilumo tyrimus, kuriais nustatė siūlomą tinkamumo laiką; šie tyrimai turi būti atlikti realiu (nesutrumpintu būdu) laiku, naudojant pakankamą skaičių produkto serijos mėginių, laikytų galutinėje pakuotėje, ir turi apimti biologinį ir fizinį-cheminį stabilumą;
173.2. apibendrinime turi būti pateikti analizės duomenys, kuriais patvirtinamas siūlomas tinkamumo laikas laikant rekomenduojamomis sąlygomis;
173.3. kai veterinarinis imunologinis vaistas skiriamas su pašaru, reikia pateikti duomenis apie jo stabilumą įvairiuose maišymo etapuose normaliomis naudojimo sąlygomis;
III SKIRSNIS
SAUGUMO TYRIMAI
174. Saugumo tyrimai turi parodyti galimą riziką, kuri gali kilti skiriant veterinarinį imunologinį vaistą gyvūnams siūlomomis naudojimo sąlygomis. Ši rizika turi būti įvertinta, lyginant duomenis su produkto teikiama nauda.
175. Kai veterinarinius imunologinius vaistus sudaro gyvi organizmai, kuriuos gali išplatinti vakcinuoti gyvūnai, reikia įvertinti galimą riziką nevakcinuotiems tos pačios ar kitos rūšies gyvūnams.
176. Šio skirsnio duomenys ir dokumentai turi būti parengti pagal priedo 178, 179 ir 180 punktų reikalavimus.
178. Saugumo tyrimai turi būti atliekami su tomis gyvūnų rūšimis, kurioms yra skirti veterinariniai imunologiniai vaistai.
179. Tiriamoji veterinarinio imunologinio vaisto dozė turi atitikti rekomenduojamą instrukcijoje produkto kiekį, o joje turi būti didžiausias (maksimalus) stiprumas, kuris nurodomas prašant registruoti.
180. Mėginys saugumo tyrimui imamas iš serijos ar serijų, pagamintų laikantis gamybos proceso, aprašyto prašyme registruoti.
181. Turi būti atlikti šie laboratoriniai tyrimai:
181.1. Vienos dozės saugumo:
181.1.1. Veterinarinis imunologinis vaistas turi būti skirtas numatyta doze ir kiekvienu rekomenduojamu įvedimo būdu visoms gyvūnų rūšims ir kategorijoms, kurioms jis yra skirtas. Gyvūnai turi būti stebimi ir tikrinama, ar nėra sisteminės ar vietinės reakcijos požymių. Kai reikia, atliekama detali makroskopinė ir mikroskopinė injekcijos vietos analizė po skerdimo. Turi būti pateikiami kiti objektyvūs kriterijai – rektinė temperatūra, zootechniniai rezultatai.
181.2. Vienkartinio perdozavimo saugumo:
181.2.1. Veterinarinis imunologinis vaistas turi būti skirtas per didele doze ir kiekvienu rekomenduojamu įvedimo būdu jautriausioms paskirties gyvūnų rūšims. Gyvūnai turi būti stebimi ir tikrinama, ar nėra sisteminės ar vietinės reakcijos požymių. Turi būti pateikiami kiti objektyvūs kriterijai – rektinė temperatūra, zootechniniai rezultatai.
181.3. Pakartotinio vienos dozės skyrimo saugumo:
181.3.1. Pakartotinis vienos dozės skyrimas yra reikalingas nustatyti, ar nekils nepageidautina reakcija. Šie tyrimai turi būti atlikti su jautriausia paskirties gyvūnų rūšimi, skiriant veterinarinį imunologinį vaistą rekomenduojamu būdu.
181.4. Reprodukcinės funkcijos tyrimas:
181.4.1. Reprodukcinės funkcijos tyrimas turi būti atliktas kiekvieną kartą, kai yra duomenų, kad žaliava, iš kurios gautas veterinarinis imunologinis vaistas, gali kelti realią riziką. Reprodukcinė patinų, apvaisintų bei neapvaisintų patelių funkcija tiriama skyrus veterinarinio imunologinio vaisto rekomenduojamą dozę rekomenduotais būdais. Be to, turi būti ištirtas neigiamas poveikis palikuonims, taip pat teratogeninis ir abortą sukeliantis poveikis.
181.5. Imunologinių funkcijų tyrimas turi būti atliekamas, kai kyla įtarimų, kad veterinarinis imunologinis vaistas gali neigiamai paveikti vakcinuoto gyvūno arba jo palikuonių imuninį atsaką. Turi būti atliekami atitinkami imunologinių funkcijų tyrimai.
181.6. Specialūs gyvųjų vakcinų tyrimai:
181.6.1. Reikia ištirti vakcinos padermės perdavimo galimybes nuo vakcinuoto gyvūno nevakcinuotiems paskirties gyvūnams, skiriant tokiu būdu, kuriuo perdavimo rizika yra didžiausia. Be to, reikia ištirti, kaip ta padermė gali būti perduota kitos rūšies gyvūnams, kuriems veterinarinis imunologinis vaistas nėra skirtas, bet kurie gali būti jautrūs gyvajai vakcinai.
181.6.2. Reikia ištirti vakcinos agentų išplitimą vakcinuoto gyvūno organizme – nustatyti juos išmatose, šlapime, piene, kiaušiniuose, nosies ir kitose išskyrose. Gali prireikti nustatyti, kaip vakcinos agentai plinta organizme, atkreipiant dėmesį į tuos organus, kur jie gali replikuotis. Šie tyrimai turi būti atlikti, kai gyvosios vakcinos skirtos produkcijos gyvūnams apsaugoti nuo gerai ištirtų zoonozių.
181.6.3. Reikia ištirti atenuotų vakcinų virtimą virulentiškomis, tyrimui naudojant gamybos etapo pagrindinės reprodukuojančios kultūros ir galutinio produkto mikroorganizmus, kai jie yra mažiausiai nusilpninti. Pirmą kartą turi būti vakcinuojama tokiu rekomenduotu būdu, kai yra didžiausia tikimybė, kad vakcina virs virulentiška. Po to reikia atlikti ne mažiau kaip 5 persėjimus paskirties gyvūnams; jei agentai organizme dauginasi nepakankamai ir to neįmanoma padaryti, turi būti atlikta kiek galint daugiau persėjimų. Prireikus mikroorganizmai gali būti dauginami in vitro tarp persėjimų in vivo. Persėjimai atliekami tokiu skyrimo būdu, kuriuo virulentiškumo reversijos tikimybė yra didžiausia.
181.6.4. Gali būti reikalinga atlikti kitus būtinus tyrimus, kurie leistų kaip galima tiksliau nustatyti vakcinos padermei būdingas biologines savybes (pvz., neurotropizmą).
181.7. Dažniausiai nereikia atlikti veterinarinių imunologinių vaistų likučių tyrimų. Tačiau jei naudojami adjuvantai ir/ar konservantai, reikia atsižvelgti į tai, kad maisto produktuose gali būti tų medžiagų likučių. Jei reikia, tiriamas tokių likučių poveikis. Jei registruojamos gyvosios vakcinos nuo zoonozių, be tyrimų, numatytų priedo 181.6.2 punkte, reikia nustatyti likučius injekcijos vietoje. Tokiu atveju, remiantis likučių tyrimais, turi būti siūlomas karencijos laikas.
182. Laboratorinių tyrimų duomenys turi būti papildyti gamybinių tyrimų duomenimis. Jų nepateikus, būtina nurodyti priežastį.
183. Poveikio aplinkai (ekotoksiškumo) tyrimas:
183.1. Tyrimų tikslas – nustatyti potencialiai žalingą veterinarinio imunologinio vaisto naudojimo poveikį aplinkai ir priemones, būtinas rizikos faktoriams mažinti.
183.2. Turi būti privalomai nustatytas visų prašomų registruoti veterinarinių imunologinių vaistų poveikis aplinkai, išskyrus atvejus, nurodytus reikalavimų 16.10 ir 18.1.1 punktuose.
183.3. Poveikis aplinkai turi būti nustatytas dviem etapais:
183.3.1. Pirmasis etapas yra privalomas visais atvejais; jo metu tyrėjas turi įvertinti veterinarinio imunologinio vaisto, jo veikliosios medžiagos ar jo metabolitų galimo poveikio aplinkai apimtis, atsižvelgęs į:
183.3.1.1. paskirties gyvūnų rūšį ir siūlomą naudojimo būdą, pvz., grupinis ar individualus gydymas,
183.3.1.2. skyrimo būdą, ypač jei yra galimybė veterinariniam imunologiniam vaistui patekti tiesiai į ekosistemas,
183.3.1.3. kokiu būdu veterinarinį imunologinį vaistą, jo veikliąsias medžiagas ar atitinkamus metabolitus gydyti gyvūnai išskiria į aplinką ir kiek laiko tos medžiagos išlieka išskyrose,
183.3.2. Jeigu po pirmo etapo paaiškėja, kad veterinarinis imunologinis vaistas gali patekti į aplinką, būtina atlikti antrąjį etapą – įvertinti potencialų veterinarinio imunologinio vaisto ekotoksiškumą. Reikia įvertinti veterinarinio imunologinio vaisto poveikio aplinkai mastą ir trukmę, taip pat duomenis apie jo fizines ir chemines, farmakologines ir/ar toksikologines savybes, gautas atlikus kitus reikalavimuose nurodytus tyrimus. Prireikus turi būti atlikti kiti veterinarinio imunologinio vaisto poveikio aplinkai tyrimai (dirvožemiui, vandeniui, orui, vandens sistemoms, kitiems organizmams).
183.3.3. Papildomi veterinarinių imunologinių vaistų veikliųjų medžiagų ir išskirtų metabolitų tyrimai turi būti atlikti pagal ES Tarybos direktyvos 67/548/EEB V priedo reikalavimus, papildytus ES Komisijos direktyva 91/632/EEB, o kai reikalavimai nėra pakankamai išsamiai aprašyti šiuose dokumentuose, reikia remtis kitais tarptautiniu mastu pripažintais tyrimo metodais. Tyrimų skaičius, pobūdis ir jų vertinimo kriterijai priklauso nuo mokslo pasiekimo lygio prašymo pateikimo metu.
IV SKIRSNIS
EFEKTYVUMO TYRIMAI
184. Tyrimų, aprašytų šiame skirsnyje, tikslas – įrodyti arba patvirtinti veterinarinio imunologinio vaisto efektyvumą. Visi sąrankoje pateikti duomenys apie veterinarinio imunologinio vaisto savybes, poveikį ir naudojimą turi būti patvirtinti tyrimų rezultatais.
185. Duomenys ir dokumentai, pridedami prie prašymo registruoti pagal reikalavimų 16.10 ir 18.1 punktus, turi būti pateikiami laikantis šio skirsnio nuostatų.
186. Visi klinikiniai tyrimai turi būti vykdomi pagal detalų, gerai apgalvotą ir raštu išdėstytą tyrimų planą. Sudarant tyrimų planą ir vykdant tyrimus, turi būti užtikrinama tiriamų gyvūnų gerovė.
187. Klinikiniai tyrimai turi būti organizuoti, vykdomi, duomenys renkami, pateikiami ir patvirtinami pagal iš anksto raštu pateiktas metodikas.
188. Prieš atliekant bet kokį tyrimą, turi būti gautas raštiškas gyvūnų savininko sutikimas. Ypač svarbu raštiškai informuoti gyvūnų savininką apie dalyvavimo tyrime pasekmes, jei gali tekti sunaikinti tyrime dalyvavusius gyvūnus ar imti jų produktus. Tokio įspėjimo kopija su gyvūnų savininko parašu ir pasirašymo data pridedama prie tyrimo dokumentacijos.
189. Jei tyrimas atliekamas ne „akluoju“ būdu, reikalavimai dėl veterinarinių vaistų ženklinimo taikomi ir veterinariniams imunologiniams vaistams, skirtiems tyrimams. Visais atvejais etiketėje turi būti aiškiai ir nenutrinamai parašyta „Tik klinikiniams tyrimams“.
191. Laboratoriniai efektyvumo tyrimai turi būti atlikti naudojant ir kontrolinius gyvūnus, kuriems netaikytas gydymas.
192. Klinikiniai gamybiniai tyrimai naudojant kontrolinius negydytus gyvūnus turi papildyti laboratorinių tyrimų duomenis.
193. Visi tyrimai turi būti pakankamai detaliai aprašyti, kad juos būtų galima pakartoti kontroliniais tyrimais, prašant kompetentingai institucijai. Tyrėjas turi įrodyti visų taikytų metodikų pagrįstumą. Visi rezultatai turi būti kuo tikslesni.
195. Veterinarinio imunologinio vaisto efektyvumas turi būti įrodytas kiekvienai paskirties gyvūnų kategorijai naudojant kiekvieną numatytą naudojimo būdą. Turi būti tinkamai įvertinta pasyviai įgytų arba kolostrinių antikūnų įtaka vakcinos efektyvumui. Visi teiginiai apie apsauginio poveikio pradžią ir jo trukmę turi būti paremti tyrimų duomenimis.
196. Daugiavalenčių arba daugiakomponenčių veterinarinių imunologinių vaistų atveju reikia ištirti kiekvieno komponento efektyvumą. Jeigu veterinarinį imunologinį vaistą numatyta naudoti su kitu veterinariniu vaistu ar tuo pačiu metu, reikia įrodyti jų suderinamumą.
197. Kai veterinarinis imunologinis vaistas yra dalis rekomenduojamos vakcinacijos schemos, reikia įrodyti, kad jis veikia kaip pirminio imuniteto stimuliatorius, modifikatorius arba daro įtaką visai vakcinacijos schemai.
198. Reikia naudoti dozę, kurios kiekis atitiktų numatytą naudojimo instrukcijoje ir kurios titras ar aktyvumas yra ne mažesnis, nei nurodyta prašyme registruoti.
199. Mėginiai efektyvumo tyrimams turi būti imami iš veterinarinio imunologinio vaisto serijos ar serijų, pagamintų laikantis gamybos proceso aprašymo, kuris pateikiamas sąrankoje.
200. Diagnostinių veterinarinių imunologinių produktų atveju pareiškėjas turi nurodyti, kaip interpretuoti reakcijų rezultatus.
201. Atliekami laboratoriniai tyrimai:
201.1. efektyvumui įrodyti atliekami gerai kontroliuojamomis laboratorinėmis sąlygomis, užkrečiant paskirties gyvūną po to, kai jis gavo veterinarinį imunologinį vaistą rekomenduojamu būdu; nustatant skiriamų mikroorganizmų kiekį ir infekavimo būdą, tyrimo sąlygos turi būti kuo artimesnės natūralioms užsikrėtimo sąlygoms;
202. Klinikiniai gamybiniai tyrimai:
203. Veterinarinių imunologinių vaistų saugumo ir efektyvumo tyrimų duomenų ir dokumentų sąranka turi prasidėti įvadu, kuriame apibrėžiamas objektas ir nurodomi kontrolės metodai, atlikti pagal šio priedo III skyriaus III ir IV skirsnių reikalavimus, santrauka ir literatūros nuorodos. Jei vienas ar keli nurodyti tyrimai nebuvo atlikti, būtina pateikti paaiškinimą.
204. Laboratorinių tyrimų dalyje reikia pateikti:
204.3. detalų tyrimo planą, kuriame aprašyti taikyti metodai, naudotos medžiagos ir aparatūra, gyvūnų rūšis ar veislė, kategorija, kilmė, identifikacija ir skaičius, taikytos laikymo ir šėrimo sąlygos (nurodyti, ar gyvūnai buvo be specifinių patogenų (SPF) ir/ar specifinių antikūnų), kiek ir kokių priedų buvo dedama į pašarą, nurodyta veterinarinio imunologinio vaisto dozė, naudojimo būdas, schema ir data bei naudoti statistiniai metodai;
204.5. aprašytus visus bendrus ir individualius stebėjimo duomenis, teigiamus ir neigiamus rezultatus, nurodant vidutinius dydžius ir nuokrypius; duomenys turi būti pakankamai detaliai aprašyti, kad būtų galima spręsti apie juos, nepriklausomai nuo autoriaus interpretacijos; pirminiai duomenys turi būti pateikti lentelėmis, o aprašant ir iliustruojant tyrimų duomenis gali būti pridedamos užrašų kopijos, mikrofotografijos ir kt.;
204.7. gyvūnų skaičių, su kuriais tyrimai buvo nutraukti anksčiau laiko, ir priežastis, kodėl taip įvyko;
204.8. rezultatų statistinę analizę, kai tai buvo numatyta tyrimų programoje, ir rezultatų įvairavimą;
205. Duomenys apie klinikinius gamybinius tyrimus turi būti pakankamai detalūs; dalyje apie juos reikia pateikti:
205.3. veterinarinio imunologinio vaisto naudojimo vietą, datą ir gyvūnų savininko pavardę bei adresą;
205.4. tyrimų planą, kuriame aprašyti metodai, naudotos medžiagos ir aparatūra, veterinarinių imunologinių vaistų naudojimo būdas ir schema, dozė, gyvūnų kategorijos, stebėjimų trukmė, serologinės reakcijos ir kitokie gyvūnų tyrimai, atlikti po veterinarinio imunologinio vaisto naudojimo;
205.6. identifikacinius duomenis apie kontrolinius ir eksperimentinius gyvūnus (tirtus grupiniu būdu ar individualiai), nurodant rūšį, veislę, amžių, svorį, lytį ir fiziologinę būklę;
205.8. visus klinikinių stebėjimų ir zootechninių rezultatų duomenis, nurodant vidutinius dydžius ir nuokrypius, o kai matavimai buvo atlikti su kiekvienu gyvūnu – ir individualių tyrimų duomenis;
205.9. visus palankius ar nepalankius klinikinių stebėjimų ir tyrimų rezultatų duomenis, nurodant klinikinių stebėjimų ir tyrimų rezultatų objektyvius aktyvumo duomenis, būtinus vertinant veterinarinį imunologinį vaistą, taip pat taikytus metodus ir gautų nuokrypių patikimumą;
205.11. gyvūnų skaičių, su kuriais tyrimai buvo nutraukti anksčiau laiko, ir priežastis, kodėl taip įvyko;
205.14. duomenis apie veterinarinius imunologinius vaistus (kitus nei tiriamieji), naudotus tyrimo metu, ir detalią pastebėtą jų sąveiką;
206. Sąrankoje turi būti pateiktos bendros išvados apie tyrimus ir kontrolę, vykdytus pagal priedo III skyriaus III ir IV skirsnių reikalavimus. Jose turi būti objektyvus gautų rezultatų aptarimas, kuris leistų spręsti apie veterinarinio imunologinio vaisto saugumą ir efektyvumą.
Pakeitimai:
1.
Lietuvos Respublikos valstybinė maisto ir veterinarijos tarnyba, Įsakymas
Nr. B1-594, 2005-10-29, Žin., 2005, Nr. 131-4754 (2005-11-05), i. k. 105110MISAK00B1-594
Dėl Veterinarinių vaistų gamybos, registravimo ir tiekimo Lietuvos Respublikos rinkai reikalavimų patvirtinimo