Įsakymas netenka galios 2007-07-15:
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-596, 2007-07-10, Žin., 2007, Nr. 78-3176 (2007-07-14), i. k. 1072250ISAK000V-596
Dėl Vaistinių preparatų rinkodaros teisės suteikimo taisyklių, Supaprastintos homeopatinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo, Supaprastintos tradicinių augalinių vaistinių preparatų registravimo procedūros aprašo, Vaistinių preparatų rinkodaros teisės suteikimo taikant savitarpio pripažinimo ir decentralizuotą procedūras aprašo, Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų ir protokolų, vaistinių preparatų pakuotės ženklinimo ir pakuotės lapelio reikalavimų aprašo, Pagalbinių medžiagų, kurios turi būti nurodomos ant vaistinio preparato pakuotės ir pakuotės lapelyje, sąrašo, Vaistinio preparato rinkodaros teisės perleidimo kitam asmeniui tvarkos aprašo patvirtinimo
Suvestinė redakcija nuo 2006-01-15 iki 2007-07-14
Įsakymas paskelbtas: Žin. 2002, Nr. 8-297, i. k. 1012250ISAK00000669
LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRAS
Į S A K Y M A S
DĖL BENDRŲJŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO TAISYKLIŲ PATVIRTINIMO
2001 m. gruodžio 22 d. Nr. 669
Vilnius
Vadovaudamasis Lietuvos Respublikos Vyriausybės 2001m. vasario 22 d. nutarimu Nr. 192 „Dėl Lietuvos pasirengimo narystei Europos Sąjungoje programos (Nacionalinė ACQUIS priėmimo programa) teisės derinimo priemonių ir ACQUIS įgyvendinimo priemonių 2001 metų planų patvirtinimo“ (Žin., 2001, Nr. 18-554) patvirtintu Teisės derinimo priemonių 2001 metų planu ir atsižvelgdamas į Lietuvos Respublikos Vyriausybės 2000 m. gruodžio 22 d. nutarimą Nr. 1486 „Dėl Lietuvos Respublikos derybinių pozicijų derybose dėl narystės Europos Sąjungoje patvirtinimo“ (Žin., 2000, Nr. 111-3592; 2001, Nr. 25-827):
2. Nustatau, kad:
2.1. taisyklės įsigalioja 2003 m. balandžio 1 d.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-169, 2003-03-24, Žin., 2003, Nr. 29-1216 (2003-03-26), i. k. 1032250ISAK000V-169
2.2. taisyklių 18 punktas įsigalioja nuo 2003 m. kovo 1 d.; 14 punkte nurodyto 6 priedo reikalavimai – nuo 2004 m. rugsėjo 1 d., o registravimo dokumentams, teikiamiems pakartotinei savitarpio pripažinimo procedūrai (kai pirmoji savitarpio pripažinimo procedūra pradėta iki 2003 m. liepos 1 d.) – nuo 2005 m. gegužės 1 d.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-77, 2003-02-07, Žin., 2003, Nr. 19-836 (2003-02-25), i. k. 1032250ISAK0000V-77
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
2.3. vaistinių preparatų, įregistruotų pagal paraiškas, pateiktas iki 2002 m. gruodžio 1 d., registravimo dokumentams pagal šias taisykles sutvarkyti taikomas pereinamasis laikotarpis iki tol, kol Lietuvai įstojus į Europos Sąjungą pasibaigs šių preparatų registravimo liudijimo galiojimas, bet ne ilgiau kaip iki 2007 m. sausio 1 d., išskyrus 6.12 punkto reikalavimą pateikti dokumentą, patvirtinantį, kad vaistinio preparato gamyba atitinka Europos Sąjungoje galiojančius vaistų geros gamybos praktikos reikalavimus. Šis dokumentas turi būti pateiktas iki Lietuvos įstojimo į Europos Sąjungą dienos;
Punkto pakeitimai:
Nr. V-169, 2003-03-24, Žin., 2003, Nr. 29-1216 (2003-03-26), i. k. 1032250ISAK000V-169
2.4. naujų vaistinių preparatų, įregistruotų iki 2003 m. balandžio 1 d. pagal paraiškas, pateiktas po 2002 m. gruodžio 1 d., registravimo liudijimai Lietuvai įstojus į Europos Sąjungą galioja tik vaistų registravimo bylas papildžius pagal taisyklių reikalavimus;
Papildyta punktu:
Nr. V-169, 2003-03-24, Žin., 2003, Nr. 29-1216 (2003-03-26), i. k. 1032250ISAK000V-169
2.5. vaistiniai preparatai, kurių registravimo dokumentai pateikti po 2002 m. gruodžio 1 d. ir sprendimas dėl jų įregistravimo dar nepriimtas, gali būti registruojami tik vadovaujantis šiomis taisyklėmis;
Papildyta punktu:
Nr. V-169, 2003-03-24, Žin., 2003, Nr. 29-1216 (2003-03-26), i. k. 1032250ISAK000V-169
2.6. tradicinių augalinių vaistinių preparatų, įregistruotų iki šio įsakymo įsigaliojimo, registravimo dokumentai pagal tradicinių augalinių vaistinių preparatų supaprastintos registravimo procedūros reikalavimus turi būti sutvarkyti perregistravimo metu.
Papildyta punktu:
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
3. Įpareigoju Valstybinę vaistų kontrolės tarnybą prie SAM:
3.2. pereinamuoju laikotarpiu imtis priemonių, kad būtų laiku peržiūrėti ir įvertinti vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojų teikiami dokumentai vaistinių preparatų, kuriems taikomi 2.3 punkte nurodyti reikalavimai, registravimo byloms pagal šias taisykles papildyti.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-169, 2003-03-24, Žin., 2003, Nr. 29-1216 (2003-03-26), i. k. 1032250ISAK000V-169
4. Pavedu įsakymo vykdymą kontroliuoti Sveikatos apsaugos ministerijos sekretoriui pagal administruojamą sritį.
Punkto pakeitimai:
Nr. 309, 2002-06-27, Žin., 2002, Nr. 77-3304 (2002-08-02), i. k. 1022250ISAK00000309
Nr. V-77, 2003-02-07, Žin., 2003, Nr. 19-836 (2003-02-25), i. k. 1032250ISAK0000V-77
Nr. V-377, 2003-06-24, Žin., 2003, Nr. 64-2919 (2003-06-30), i. k. 1032250ISAK000V-377
Nr. V-451, 2005-06-01, Žin., 2005, Nr. 71-2573 (2005-06-07), i. k. 1052250ISAK000V-451
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
PATVIRTINTA
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos
ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu
Nr. 669
BENDROSIOS VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO TAISYKLĖS
I. BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Šios taisyklės nustato vaistinių preparatų registravimo, perregistravimo Lietuvos Respublikoje bendrąją tvarką, bendruosius reikalavimus registravimo dokumentacijai, vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimo sustabdymą ir (arba) panaikinimą.
2. Taisyklės parengtos vadovaujantis Lietuvos Respublikos farmacinės veiklos įstatymu ir Lietuvos Respublikos vaistų įstatymu, 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistinius preparatus, 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2004/24/EB, iš dalies pakeičiančia, tradiciškai vartojamų augalinių vaistinių preparatų srityje, Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistinius preparatus, ir 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2004/27/EB, keičiančia Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistinius preparatus.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
3. Vadovaujantis šiomis taisyklėmis turi būti registruojami žmonėms skirti pramoniniu būdu pagaminti vaistiniai preparatai.
Šios taisyklės taip pat taikomos vaistinėms medicinos priemonėms, kurių paskirtį nulemia jose esančios vaistinės medžiagos.
4. Be šiose taisyklėse nustatytų reikalavimų, atskiroms vaistinių preparatų grupėms taikomi Sveikatos apsaugos ministerijos arba Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba/Tarnyba) patvirtinti papildomi registravimo reikalavimai.
Papildomi imunobiologinių vaistinių preparatų, homeopatinių preparatų, kraujo preparatų, radiofarmacinių preparatų, tradicinių augalinių vaistinių preparatų supaprastinto registravimo reikalavimai pateikti atitinkamai šių taisyklių 1, 2, 3, 4, 5 prieduose.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
5. Vaistinis preparatas įregistruojamas įrašant jį į Valstybinį vaistų registrą ir pareiškėjui išduodant vaistinio preparato registravimo liudijimą. Registravimo liudijimas gali būti išduotas tik Europos Sąjungoje arba Europos ekonominės erdvės sutartį su Europos Bendrija pasirašiusioje šalyje (toliau – EEE šalyje) įsteigtam pareiškėjui.
6. Vaistinius preparatus registruoja ir perregistruoja Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba.
Jei produktas, atsižvelgiant į visas jo charakteristikas, gali būti laikomas vaistiniu preparatu ir produktu, kurį reglamentuoja kiti Lietuvos Respublikos teisės aktai, jam taikomi vaistiniams preparatams keliami reikalavimai.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
7. Taisyklėse vartojamos sąvokos:
7.1. vaistinis preparatas – vaistinė medžiaga arba jų derinys, paruošti žmonių gydymui ar ligų profilaktikai. Vaistiniams preparatams taip pat priskiriamos vaistinės medžiagos arba jų deriniai, kurie gali būti vartojami ligų diagnostikai in vivo arba fiziologinėms funkcijoms grąžinti, koreguoti arba modifikuoti;
7.2. referencinis vaistinis preparatas – vaistinis preparatas, įregistruotas vadovaujantis Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB 6 straipsniu pagal jos 8 straipsnio reikalavimus;
7.3. generinis vaistinis preparatas – vaistinis preparatas, kuris atitinka abu šiuos kriterijus:
7.3.1. yra tos pačios veikliųjų medžiagų kokybinės ir kiekybinės sudėties bei farmacinės formos kaip referencinis vaistinis preparatas;
7.4. pareiškėjas – juridinis asmuo, kuris teikia paraišką įregistruoti vaistinį preparatą Lietuvos Respublikoje. Jis gali būti vaistinio preparato gamintojas arba kitas juridinis asmuo, pasirašęs su gamintoju galiojančią sutartį, reglamentuojančią abiejų pusių įsipareigojimus ir atsakomybę;
7.5. vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas (vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas) – pareiškėjas, kurio vardu išduotas vaistinio preparato registravimo liudijimas, kuriuo yra suteikiama rinkodaros teisė pagal Lietuvos Respublikos farmacinę veiklą reglamentuojančius ir kitus teisės aktus.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
II. REIKALAVIMAI PARAIŠKAI IR DOKUMENTACIJAI
8. Pareiškėjas, norėdamas įregistruoti vaistinį preparatą Lietuvos Respublikoje, Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai pateikia Tarnybos nustatytos formos paraišką lietuvių arba anglų kalba.
10. Jei pareiškėjas veikia ne Lietuvos Respublikos teritorijoje, jis turi juridiškai įgalioti Lietuvos Respublikoje gyvenantį fizinį asmenį, turintį aukštąjį universitetinį farmacinį arba medicininį išsilavinimą, ryšiams su Tarnyba vaistinio preparato registravimo metu ir įregistravus palaikyti. Įgaliojimo originalas pateikiamas Tarnybai. Pareiškėjas turi informuoti Tarnybą apie įgaliojimo pakeitimus.
11. Pareiškėjas, teikdamas paraišką registruoti vaistinį preparatą, turi nepažeisti autorių teisių ir nuosavybės apsaugą reglamentuojančių Lietuvos Respublikos įstatymų.
12. Prekinis registruojamo vaistinio preparato pavadinimas neturi sudaryti klaidinančios prielaidos jį vartoti ne pagal paskirtį, sumaišyti su kitais, jau įregistruotais, vaistinių medžiagų sudėtimi ir (arba) indikacijomis besiskiriančiais vaistiniais preparatais arba specialiosios medicininės paskirties maisto produktais.
14. Kartu su paraiška turi būti pateikti vaistinio preparato registravimo dokumentai, atitinkantys šių taisyklių ir Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų bei protokolų, pateiktų 5 ar 6 prieduose, reikalavimus.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
15. Dokumentacija turi būti parengta lietuvių arba anglų kalba ir susegta į bylą kietu viršeliu. Bylos pradžioje turi būti nurodytas turinys.
16. Vaistinio preparato byloje turi būti šie duomenys:
16.1. pareiškėjo pavadinimas ir buveinės adresas; jei pareiškėjas nėra vaistinio preparato gamintojas, – ir vaistinio preparato gamintojo pavadinimas ir buveinės adresas;
16.3. visa vaistinio preparato kokybinė ir kiekybinė sudėtis, nurodant tarptautinį neregistruotą prekės ženklu pavadinimą (INN), rekomenduojamą Pasaulio sveikatos organizacijos, jei toks yra, arba cheminį pavadinimą;
16.4. vaistinio preparato keliamo potencialaus pavojaus aplinkai įvertinimas ir numatomos priemonės šiam pavojui sumažinti;
16.8. priežastys, dėl kurių reikia imtis atsargumo ir saugos priemonių, laikant vaistinį preparatą, jį vartojant ir apdorojant atliekas, kartu nurodant potencialų pavojų aplinkai;
16.10. farmacinių (fizinių-cheminių, biologinių ar mikrobiologinių), ikiklinikinių (toksikologinių ir farmakologinių) ir klinikinių tyrimų rezultatai;
16.11. išsamus pareiškėjo numatomos turėti farmakologinio budrumo ir, jei būtina, rizikos valdymo sistemos aprašymas;
16.12. pareiškimas, kad už Europos Sąjungos ribų atlikti klinikiniai tyrimai atitinka Direktyvos 2001/20/EB nustatytus etikos reikalavimus;
16.13. preparato charakteristikų santrauka, parengta pagal šių Taisyklių 23 punkto reikalavimus ir Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos patvirtintą šabloną. Jeigu teikiamo registruoti generinio vaistinio preparato charakteristikų santraukos 2, 3, 4 arba 5 skyrius skiriasi nuo referencinio preparato charakteristikų santraukos atitinkamų skyrių, visi skirtumai turi būti pažymėti naudojant kompiuterinę palyginimo programą ir tinkamai pagrįsti;
16.14. referencinio vaistinio preparato charakteristikų santrauka anglų kalba (tik generiniams vaistiniams preparatams, registruojamiems taikant nacionalinę procedūrą, jeigu referencinis preparatas registruotas ne Lietuvos Respublikoje) ir valstybė, kurioje jis yra ar buvo registruotas;
16.15. paženklinti išorinės ir vidinės pakuočių pavyzdžiai ir jų tekstai, atitinkantys Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro nustatytus reikalavimus ir Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos patvirtintą šabloną;
16.16. informacinis lapelis, atitinkantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro nustatytus reikalavimus;
16.17. kompiuterinė laikmena (Microsoft Word formato), kurioje įrašyta preparato charakteristikų santrauka, išorinės bei vidinės pakuotės ženklinimo tekstai ir informacinis lapelis, identiški pateiktiems vaistinio preparato byloje;
16.19. vaistinio preparato registravimo liudijimų, išduotų kitose EEE ar trečiosiose šalyse, kopijos ir sąrašas EEE šalių, kuriose nagrinėjama šio vaistinio preparato registravimo paraiška;
16.20. kitoms EEE šalims pagal Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsnį pateiktų ir (arba) pagal 21 straipsnį jų patvirtintų preparato charakteristikų santraukų kopijos;
16.21. kitoms EEE šalims pagal Direktyvos 2001/83/EB 59 straipsnį pateiktų ir (arba) pagal 61 straipsnį jų patvirtintų informacinių lapelių kopijos;
16.22. informacija apie kitų EEE ir trečiųjų šalių sprendimus neregistruoti vaistinio preparato ir tokių sprendimų priežastis;
16.23. įrodymas, kad pareiškėjas turi už farmakologinį budrumą atsakingą kvalifikuotą asmenį ir priemones, būtinas norint pranešti apie nepageidaujamą reakciją, įtariamą pasireiškus Bendrijoje arba trečiojoje šalyje.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
16-1. Kartu su šių Taisyklių 16.10 punkte nurodomais farmacinių, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų rezultatais turi būti pateiktos išsamios santraukos laikantis šių Taisyklių 20 punkto reikalavimų.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
16-2. Taisyklių 16.19–16.22 punktuose nurodyta informacija turi būti reguliariai atnaujinama.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
16-3. Siūloma vaistinio preparato charakteristikų santrauka, ženklinimo tekstai ir informacinis lapelis turi būti suredaguoti medicinos specialisto ir kalbininko bei suformatuoti Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos nustatyta tvarka. Nurodyti redagavusių medicinos specialisto ir kalbininko vardai, pavardės, darbovietės ir pareigos.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
17. Tarnybai pareikalavus, pateikiami vaistinio preparato pavyzdžiai ir etalonai analizei pagal pateiktą vaistinio preparato specifikaciją atlikti bei vaistinio preparato gamybos serijų sertifikatai.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18. Neteko galios nuo 2005-01-09
Punkto naikinimas:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin. 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-1. Skirtingai negu reikalaujama šių Taisyklių 16.10 punkte ir nepažeidžiant teisės aktų, reglamentuojančių pramoninės nuosavybės ir komercinių paslapčių apsaugą, ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų rezultatų galima nepateikti įrodžius, kad teikiamas registruoti vaistinis preparatas yra referencinio preparato, kuris yra arba buvo registruotas pagal Direktyvos 2001/83/EB 6 straipsnio reikalavimus bet kurioje EEE šalyje arba Bendrijoje ne mažiau kaip 8 metus, generinis preparatas.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-2. Generinį preparatą, įregistruotą remiantis šių Taisyklių 18-1 punktu, galima pateikti į rinką praėjus ne mažiau kaip 10 metų nuo referencinio preparato pirmojo registravimo datos.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-3. Šių Taisyklių 18-2 punkte nurodytas 10 metų laikotarpis pratęsiamas ne ilgiau kaip iki 11 metų, jei per pirmuosius 8 metus iš nurodytų 10 metų registravimo liudijimo turėtojas įregistruoja vieną ar kelias naujas terapines indikacijas, kurios iki registravimo atliktais moksliniais vertinimais laikomos teikiančiomis reikšmingą klinikinę naudą, palyginti su esamu gydymu.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-4. Be šių Taisyklių 18-1–19-3 punktuose nurodytų atvejų, papildomas nesumuojamas vienerių metų duomenų išimtinumo laikotarpis suteikiamas pripažinto medicininio vartojimo veikliajai medžiagai pateikus paraišką naujai indikacijai, jeigu dėl jos atlikti reikšmingi ikiklinikiniai ar klinikiniai tyrimai.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-5. Taikant šių Taisyklių 18-1–18-5 punktus, veikliosios medžiagos skirtingos druskos, esteriai, eteriai, izomerai, izomerų mišiniai, kompleksai ar dariniai laikomi ta pačia veikliąja medžiaga, išskyrus atvejį, kai jie reikšmingai skiriasi saugumu ir/ar veiksmingumu. Tokiu atveju pareiškėjas turi pateikti papildomą informaciją įvairių įregistruotos veikliosios medžiagos druskų, esterių ar darinių saugumui ir/ar veiksmingumui įrodyti. Įvairios geriamosios paprasto atpalaidavimo farmacinės formos laikomos ta pačia. Biologinio prieinamumo tyrimų duomenų nereikia pateikti įrodžius, kad generinis vaistinis preparatas atitinka reikiamus kriterijus, nurodytus atitinkamose išsamiose gairėse.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-6. Jei vaistinis preparatas neatitinka generinio vaistinio preparato kriterijų, nurodytų šių Taisyklių 7.3 punkte, arba biologinis ekvivalentiškumas negali būti įrodytas atitinkamais biologinio prieinamumo tyrimais, arba jei keičiama veiklioji medžiaga (medžiagos), terapinės indikacijos, stiprumas, farmacinė forma arba vartojimo būdas (palyginti su referenciniu preparatu), turi būti pateikti atitinkamų ikiklinikinių ar klinikinių tyrimų duomenys.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-7. Jei biologinis vaistinis preparatas, panašus į referencinį biologinį preparatą, neatitinka kriterijų, nurodytų šių Taisyklių 7.3 punkte dėl žaliavų ar gamybos procesų skirtumų, turi būti pateikti atitinkamų ikiklinikinių ar klinikinių tyrimų duomenys. Papildomai pateikiamų duomenų rūšis ir kiekis turi atitikti šių Taisyklių 6 priede ir susijusiose išsamiose gairėse nurodytus kriterijus. Kitų tyrimų, kurių duomenys yra referencinio preparato registravimo byloje, rezultatų pateikti nereikia.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-8. Būtinų studijų ir tyrimų atlikimas, norint pateikti paraišką registruoti generinį vaistinį preparatą pagal šių Taisyklių 18-1–18-3 punktus, ir su tuo susiję praktiniai reikalavimai nepažeidžia vaistinių preparatų patento ar papildomos apsaugos sertifikatų suteikiamų teisių.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
18-9. Skirtingai negu reikalaujama šių Taisyklių 16.10 punkte ir nepažeidžiant teisės aktų, reglamentuojančių pramoninės nuosavybės ir komercinių paslapčių apsaugą, ikiklinikinių ar klinikinių tyrimų rezultatų galima nepateikti įrodžius, kad teikiamo registruoti vaistinio preparato veikliosios medžiagos (medžiagų) vartojimas Bendrijos medicinos praktikoje yra pripažintas ne trumpiau kaip 10 metų bei, remiantis šių Taisyklių 6 priedo reikalavimais, įrodytas jos veiksmingumas ir priimtinas saugumas. Šiuo atveju vietoj ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų rezultatų pateikiama atitinkama mokslinė literatūra.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
19. Jei teikiamo registruoti vaistinio preparato veikliosios medžiagos įtrauktos į anksčiau įregistruotų vaistinių preparatų sudėtį, tačiau derinyje terapiniais tikslais nevartotos, pateikiami to derinio naujų ikiklinikinių ar klinikinių tyrimų rezultatai pagal šių Taisyklių 16.10 punkto reikalavimus. Nuorodų į kiekvienos veikliosios medžiagos mokslinius duomenis pateikti nereikia.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
19-1. Registravimo liudijimo (rinkodaros teisės) turėtojas gali leisti naudoti jo vardu įregistruoto preparato registravimo byloje pateiktus farmacinius, ikiklinikinius ir klinikinius dokumentus vėliau pateiktoms vaistinių preparatų, kurie turi tokią pačią veikliųjų medžiagų kokybinę ir kiekybinę sudėtį bei farmacinę formą, registravimo paraiškoms nagrinėti.
Papildyta punktu:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
20. Pareiškėjas turi užtikrinti, kad Tarnybai teikiamos Taisyklių 16-1 punkte nurodytos išsamios santraukos būtų parengtos ir pasirašytos ekspertų, kurie turi reikiamą techninę ir profesinę kvalifikaciją, apibūdintą trumpame gyvenimo aprašyme. Šie asmenys, remdamiesi šių Taisyklių 6 priedo reikalavimais, turi pagrįsti, kad Taisyklių 29 punkte nurodytos mokslinės literatūros duomenys tinka teikiamam vaistiniam preparatui. Šios išsamios santraukos turi sudaryti dalį registravimo bylos, kurią pareiškėjas pateikia Tarnybai.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
21. Vaistiniai preparatai, registruoti bent vienoje EEE šalyje, Lietuvos Respublikoje registruojami laikantis Vaistinių preparatų registravimo taikant savitarpio pripažinimo procedūrą nuostatų, patvirtintų Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2004 m. sausio 22 d. įsakymu Nr. V-19 (Žin., 2004, Nr. 21-650). Iš trečiųjų šalių importuojamų vaistų registravimui taikomi ir Vaistų, importuojamų iš trečiųjų šalių, tiekimo tvarkos nuostatai, patvirtinti Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2003 m. lapkričio 10 d. įsakymu Nr. V-658 (Žin., Nr. 108-4862).
22. Pareiškėjas atsako už pateikiamų dokumentų teisėtumą, teisingumą ir sukomplektavimą. Duomenys turi būti objektyvūs, neklaidinantys ir atitikti mokslo pasiekimus.
23. Vaistinio preparato charakteristikų santraukoje nurodoma (toliau nurodyta tvarka):
23.4. klinikinė informacija:
23.5. farmakologinės savybės:
23.6. farmacinė informacija:
23.6.3. tinkamumo laikas, jei reikia, – praskiedus vaistinį preparatą ar po pirmojo pakuotės atidarymo,
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
III. PARAIŠKŲ IR DOKUMENTACIJOS NAGRINĖJIMAS
24. Tarnyba priima paraišką įregistruoti vaistinį preparatą, kai pateikiami visi reikiami dokumentai ir sumokamas nustatytas mokestis. Į šį mokestį įskaitoma pagal 56 punktą sumokėta mokesčio dalis. Pirminės ekspertizės metu nustačius neesminių trūkumų, pareiškėjui suteikiama 10 darbo dienų jiems pašalinti. Nustačius esminių trūkumų, paraiška laikoma negaliojančia.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
26. Skubos tvarka gali būti ekspertuojamos paraiškos įregistruoti šiuos vaistinius preparatus:
26.1. būtinuosius vaistinius preparatus, jei Lietuvoje neįregistruotas nė vienas tokios veikliosios vaistinės medžiagos ar įregistruotas tik vienas tos pačios veikliosios vaistinės medžiagos preparatas;
27. Tarnyba turi išnagrinėti pateiktus dokumentus ir priimti sprendimą dėl vaistinio preparato įregistravimo per 210 dienų nuo reikiamų dokumentų gavimo, išskyrus atvejus, kai turi būti taikoma savitarpio pripažinimo procedūra sveikatos apsaugos ministro nustatyta tvarka.. Tarnyba turi teisę atidėti sprendimo dėl vaistinio preparato įregistravimo priėmimą, jei dar nebaigta to paties vaistinio preparato įregistravimo procedūra Europos Sąjungos šalyje narėje (narėse).
28. Jei reikia, Tarnyba turi teisę paprašyti pareiškėjo raštu pateikti papildomos informacijos apie vaistinį preparatą. Pareiškėjas tai turi padaryti ne vėliau kaip per 90 dienų. Laikas, per kurį pateikiama prašoma informacija, į paraiškos nagrinėjimo laiką neįskaičiuojamas.
29. Tarnyba priima sprendimą įregistruoti vaistą tik atlikus pateiktos dokumentacijos ir vaistinio preparato pavyzdžių ekspertizę ir teigiamai įvertinusi vaistinio preparato kokybę, jo analizės metodus, saugumą ir efektyvumą.
30. Priimdama sprendimą įregistruoti vaistinį preparatą, Tarnyba gali reikalauti, kad vaistinio preparato pakuotėje ir (arba) informaciniame lapelyje būtų pateikiama papildoma informacija, svarbi vartotojui.
31. Registravimo metu vaistiniai preparatai klasifikuojami į receptinius ir jų pogrupius bei nereceptinius pagal 7 priede patvirtintus Vaistinių preparatų klasifikavimo kriterijus. Klasifikavimo grupė gali būti keičiama perregistruojant vaistinį preparatą arba keičiant klasifikaciją vadovaujantis Europos Komisijos paskelbtomis Žmonėms skirtų vaistinių preparatų klasifikavimo keitimo gairėmis.
Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba tvirtina receptinių vaistinių preparatų sąrašą, kurį kiekvienais metais tikslina ir apie šio sąrašo pakeitimus informuoja Europos Komisiją ir kitas valstybes nares.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
32. Priėmus sprendimą įregistruoti vaistinį preparatą, patvirtinama jo charakteristikų santrauka, informacinis lapelis ir pakuotės pavyzdys arba maketas
33. Tarnyba apie priimtą sprendimą įregistruoti vaistinį preparatą informuoja pareiškėją bei išduoda jam vaistinio preparato registravimo liudijimą.
34. Vaistinio preparato registravimo liudijimą pasirašo Tarnybos viršininkas, patvirtindamas Tarnybos antspaudu.
36. Tarnyba informaciją apie vaistinio preparato įregistravimą skelbia Tarnybos leidinyje „Valstybės žiniose“.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
37. Įregistravus vaistinį preparatą, tačiau prieš pateikiant jį į Lietuvos Respublikos rinką, vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas privalo pateikti Tarnybai vieną vaistinio preparato pavyzdį patvirtintoje pakuotėje.
38. Vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas, atsižvelgdamas į technikos ir mokslo pažangą, turi papildyti vaistinio preparato registravimo dokumentaciją naujais duomenimis, kurie būtini, kad vaistinis preparatas būtų gaminamas ir kontroliuojamas pagal naujausius bendrai pripažintus mokslo metodus. Informacija, susijusi su vaistinio preparato vartojimo apribojimais bei saugumu, turi būti pateikiama nedelsiant. Šie papildymai ar pakeitimai turi būti patvirtinti Tarnyboje.
39. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba turi imtis priemonių, užtikrinančių, kad vaistinio preparato charakteristikų santraukoje pateikiama informacija atitiktų patvirtintą įregistravimo metu ir vėliau.
IV. VAISTINIŲ PREPARATŲ PERREGISTRAVIMAS
41. Registravimo liudijimo turėtojas, norėdamas perregistruoti vaistinį preparatą, ne vėliau kaip prieš 6 mėnesius iki registracijos termino pabaigos turi pateikti Tarnybos nustatytos formos paraišką lietuvių arba anglų kalba, laikydamasis šių taisyklių 9, 10, 11, 12, 13 ir 15 punktų reikalavimų. Vaistinio preparato perregistravimo byloje turi būti šie duomenys:
41.1. reikiami periodiškai atnaujinami saugumo protokolai, apimantys paskutinių 5 metų (pirmąkart perregistruojant – 4,5 metų) laikotarpį;
41.3. siūloma vaistinio preparato charakteristikų santrauka ir kita informacija apie jį laikantis šių taisyklių 16.10 ir 16.11 punktų reikalavimų;
41.4. vaistinio preparato charakteristikų santrauka, atsižvelgiant į eksperto kliniko pateiktus klausimus (jei reikia). Joje turi būti aiškiai pažymėti visi pakeitimai;
41.5. kompetentingos institucijos ne anksčiau kaip prieš trejus metus išduotas dokumentas, liudijantis, kad vaistinio preparato gamyba atitinka Europos Sąjungoje galiojančius vaistų geros gamybos praktikos reikalavimus;
41.6. įsipareigojimas per nurodytą laikotarpį, pasibaigus perregistravimo procedūrai, pateikti paraiškas registravimo liudijimo sąlygų pakeitimams (variacijoms), atsižvelgiant į naujų tyrimų, kuriuos ekspertas klinikas laiko būtinais, duomenis (išimtiniais atvejais, jei reikia);
41.7. dokumentai, nurodyti šių taisyklių II dalyje „Reikalavimai paraiškai ir dokumentacijai“, jei jie nebuvo pateikti registruojant. Jei vaistinis preparatas įregistruotas vienoje EEE šalyje arba, taikant savitarpio pripažinimo procedūrą, keliose EEE šalyse, dokumentus būtina papildyti taip, kad jie būtų identiški tiems, kurių pagrindu vaistinis preparatas įregistruotas EEE šalyje (šalyse) ir nurodyti visus vėlesnius keitimus.
42. Dokumentacija turi būti įvertinta ir sprendimas priimtas ne vėliau kaip per 90 dienų, neįskaitant laiko (iki 60 dienų), kurio gali prireikti pareiškėjui papildomai informacijai apie vaistinį preparatą pateikti.
43. Tarnyba priima paraišką perregistruoti vaistinį preparatą, kai pateikiami visi reikiami dokumentai ir sumokamas nustatytas mokestis. Pirminės ekspertizės metu nustačius neesminių trūkumų, pareiškėjui suteikiama 10 darbo dienų jiems pašalinti. Nustačius esminių trūkumų, paraiška laikoma negaliojančia. Sprendimas perregistruoti vaistinį preparatą priimamas, jei vaistinio preparato kokybė, saugumas ir veiksmingumas, remiantis pateiktais dokumentais ir įvertinus farmakologinio budrumo bei kitus, su vaistinio preparato stebėsena susijusius, duomenis, yra tinkami.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
44. Perregistruojant vaistinį preparatą, jo registracija Lietuvos Respublikoje pratęsiama 5 metams, skaičiuojant nuo prieš tai galiojusio registracijos termino pabaigos.
Sprendimas perregistruoti vaistinį preparatą įteisinamas atitinkamai pažymint Valstybiniame vaistų registre ir išduodant naują Vaistinio preparato registravimo liudijimą.
45. Apie vaistinio preparato perregistravimą paskelbiama Tarnybos leidinyje „Valstybės žiniose“.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
46. Jeigu paraiška perregistruoti vaistinį preparatą pateikiama pavėluotai, pareiškėjas papildomai turi raštu pateikti argumentuotą paaiškinimą dėl vėlavimo.
Tokiu atveju Tarnyba gali taikyti vaistinio preparato perregistravimo procedūrą arba, jei Tarnybos turima dokumentacija neatitinka šiuolaikinių reikalavimų, rekomenduoti pareiškėjui iš naujo pateikti paraišką įregistruoti vaistinį preparatą bei atitinkamą dokumentaciją.
V. ATSISAKYMAS ĮREGISTRUOTI AR PERREGISTRUOTI VAISTINĮ PREPARATĄ
48. Tarnyba priima sprendimą neįregistruoti ar neperregistruoti vaistinio preparato, jei, įvertinus vaistinio preparato dokumentaciją, nustatomas nors vienas iš šių neatitikimų:
48.1. vaistinio preparato naudingumo ir rizikos santykis nepalankus, todėl vaistinio preparato vartojimas, kaip rekomenduojama, yra nepakankamai saugus;
49. Tarnyba apie priimtą sprendimą neįregistruoti ar neperregistruoti vaistinio preparato turi raštu informuoti pareiškėją, nurodydama priežastis.
50. Pareiškėjas (registravimo liudijimo turėtojas) gali teikti apeliaciją dėl neigiamo sprendimo, jei jis mano, kad tokį sprendimą galėjo lemti procedūriniai ir (arba) kokybės, saugumo ar veiksmingumo vertinimo neatitikimai. Apie ketinimą teikti apeliaciją jis turi raštu informuoti Tarnybą per 20 dienų nuo pranešimo apie neigiamą sprendimą gavimo. Priešingu atveju neigiamas sprendimas įsigalioja kaip galutinis. Apeliacija dėl neregistravimo ir ją pagrindžiantys duomenys pateikiami per 90 dienų po pranešimo gavimo, dėl neperregistravimo – per 60 dienų. Nagrinėjami tik apeliacijoje nurodyti klausimai, remiantis tik tais dokumentais, kurie pateikti Tarnybai iki priimant sprendimą.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
51. Tarnyba, gavusi papildomus dokumentus, ne vėliau kaip per 60 dienų priima galutinį sprendimą ir apie tai raštu informuoja pareiškėją.
52. Pareiškėjas, gavęs pranešimą apie neigiamą galutinį sprendimą, turi teisę jį apskųsti įstatymų nustatyta tvarka.
53. Tarnybai priėmus galutinį sprendimą dėl vaistinio preparato neperregistravimo arba pareiškėjui nepateikus perregistravimo paraiškos, vaistinis preparatas išbraukiamas iš Valstybinio vaistų registro ir apie tai paskelbiama informaciniame leidinyje „Valstybės žiniose“.
Prekyba vaistiniu preparatu, išbraukus jį iš Valstybinio vaistų registro, Lietuvos Respublikoje tampa neteisėta.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
VI. VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO IR PERREGISTRAVIMO MOKESTIS
55. Pareiškėjas už vaistinio preparato registravimo arba perregistravimo dokumentacijos ekspertizę ir kitas su tuo susijusias paslaugas moka Tarnybai sveikatos apsaugos ministro nustatyto dydžio mokestį.
56. Registruojant vaistinį preparatą, nustatyta šio mokesčio dalis sumokama pateikiant paraišką registruoti vaistinį preparatą
57. Pareiškėjas, gavęs pranešimą apie dokumentų tinkamumą tolesnei ekspertizei, per 3 mėnesius turi sumokėti likusią mokesčio dalį. Laiku nesumokėjus reikiamos sumos, dokumentai laikomi nepriimtais.
VII. VAISTINIO PREPARATO REGISTRAVIMO LIUDIJIMO GALIOJIMO SUSTABDYMAS IR PANAIKINIMAS
59. Tarnyba sustabdo ar panaikina vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimą, jei nustatomas nors vienas iš šių atvejų:
59.1. vaistinis preparatas neatitinka bendrai pripažintų šiuolaikinių vaistų kokybės, saugumo ar efektyvumo reikalavimų ir vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas, Tarnybai raštu paprašius, nepateikia argumentuoto paneigimo;
59.2. neužtikrinama vaistinio preparato kokybė, atitinkanti vaistinio preparato specifikacijas, nurodytas registravimo dokumentacijoje;
59.3. paaiškėja, kad pateikta vaistinio preparato registravimo dokumentacija yra neteisėta ir (arba) neteisinga, ir (arba) klaidinanti;
59.4. vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas per 1 (vienerius) metus po vaistinio preparato įregistravimo nepatiekia jo į rinką ir raštiškai nenurodo Tarnybai objektyvių priežasčių;
59.5. vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas pažeidinėja Lietuvos Respublikos farmacinę veiklą reglamentuojančius teisės aktus;
59.6. vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas savo iniciatyva prašo sustabdyti ar panaikinti vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimą.
Tokiu atveju registravimo liudijimo turėtojas turi iš anksto informuoti Tarnybą, nurodydamas priežastis ir numatomą išėmimo iš apyvartos datą;
60. Apie priimtus sprendimus dėl vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimo sustabdymo ar panaikinimo Tarnyba turi raštu informuoti pareiškėją, nurodydama priežastis.
61. Tarnyba panaikina vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimo sustabdymą, jei trūkumai per nustatytą terminą pašalinami.
62. Sprendimai apie vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimo sustabdymą ar panaikinimą bei sustabdymo panaikinimą skelbiami leidinyje „Valstybės žiniose“.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
63. Sustabdžius ar panaikinus vaistinio preparato registravimo liudijimo galiojimą, prekyba juo tampa neteisėta. Vaistinį preparatą, kurio registravimo liudijimo galiojimas panaikintas, turi nedelsdamos išimti iš apyvartos jį platinančios vaistų platinimo ir /ar vaistinių preparatų gamybos įmonės. Už vaistinio preparato išėmimą iš apyvartos laiku atsako vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas.
Punkto pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
Priedo pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
1 priedas
PAPILDOMI IMUNOBIOLOGINIŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO REIKALAVIMAI
I. SĄVOKOS
1. Imunobiologiniams vaistiniams preparatams (imunobiologiniai/imunologiniai preparatai) priskiriami vakcinų, toksinų, serumų ir alergenų vaistiniai preparatai.
2. Vakcinoms, toksinams ir serumams priskiriami:
II. PAPILDOMI REGISTRAVIMO REIKALAVIMAI
4. Teikiant paraišką ir dokumentaciją įregistruoti imunobiologinį vaistinį preparatą Lietuvos Respublikoje, imunobiologinio preparato charakteristikų santraukoje kartu su informacija apie atsargumo priemones, kurių būtina imtis vartojant preparatą (taisyklių 23.5.5 punktas), papildomai turi būti nurodytos specialios atsargumo priemonės, kurių turi imtis asmenys, dirbantys su imunobiologiniais preparatais ir juos skiriantys pacientams, bei patys pacientai.
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
2 priedas
PAPILDOMI HOMEOPATINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO REIKALAVIMAI
I. SĄVOKOS
1. Homeopatiniai preparatai – vaistiniai preparatai, pagaminti iš homeopatinių žaliavų, naudojant homeopatinės gamybos procedūras, aprašytas Europos farmakopėjoje, o jei joje nėra, oficialiose galiojančiose Europos Sąjungos šalių narių farmakopėjose arba Lietuvos Respublikos farmakopėjos straipsniuose.
Homeopatinių preparatų sudėtyje gali būti daugiau nei viena veiklioji sudedamoji dalis.
2. Homeopatinė žaliava – tai medžiagos, produktai ir homeopatiniai ruošiniai, skirti homeopatiniams preparatams gaminti. Žaliavos kokybė turi atitikti Europos farmakopėjos, o jei joje nėra, oficialių galiojančių Europos Sąjungos šalių narių farmakopėjų arba Lietuvos Respublikos Farmakopėjos straipsnių reikalavimus.
3. Homeopatinis ruošinys – tai skysčiai (urtinktūros, tirpalai ir jų diliucijos) arba kietos medžiagos (trynimai ir trituracijos) homeopatiniams preparatams gaminti. Jos gali būti augalinės, gyvūninės ar cheminės kilmės.
Ruošiniams priskiriami ir nozodai. Tai ruošiniai, pagaminti iš sterilių, paimtų iš sergančiųjų organizmo, produktų: išskyrų, žuvusių mikroorganizmų, žmogaus bei gyvūnų patologiškai pakitusių organų, kraujo, kraujo serumo ir kt. Pradinė medžiaga nozodams gaminti turi atitikti Lietuvoje galiojančius farmakopėjinius sterilių vaistų reikalavimus.
4. Antroposofinis preparatas – tai vaistinis preparatas, pagamintas pagal homeopatinės gamybos metodiką, tačiau jo sudėtis atspindi antroposofinę pasaulėžiūrą.
II. HOMEOPATINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO REIKALAVIMAI
6. Homeopatiniai preparatai registruojami pagal Bendrąsias vaistinių preparatų registravimo taisykles ar šiame skyriuje nustatytą supaprastintą registravimo procedūrą.
7. Supaprastinta registravimo procedūra taikoma homeopatiniams preparatams, kurie atitinka visus šiuos kriterijus:
7.2. ant pakuotės (vidinėės, išorinės) bei kitoje teikiamoje informacijoje nenurodyta specifinių terapinių indikacijų;
7.3. yra tokios potencijos, kuri užtikrina preparato saugumą, t. y. preparate gali būti pradinės (labiausiai koncentruotos) tinktūros ne daugiau kaip 1/10 000 dalis arba ne daugiau kaip 1/100 alopatijoje vartojamos vaistinės veikliosios medžiagos, dėl kurios alopatinis vaistas priskiriamas receptiniams vaistams, mažiausios dozės.
8. Pareiškėjas, norėdamas įregistruoti homeopatinį preparatą taikant supaprastintą registravimo procedūrą, Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai turi pateikti jos nustatytos formos paraišką ir dokumentaciją, įrodančią preparato kokybę ir serijų homogeniškumą. Dokumentacijoje turi būti:
8.1. Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.1, 16.2, 16.6, 16.7, 16.11–16.17 punktuose nurodyti duomenys;
8.2. homeopatinės žaliavos (žaliavų) mokslinis arba vaistų farmakopėjose nurodytas pavadinimas, vartojimo būdas, vaisto forma ir potencija;
8.3. homeopatinės žaliavos (žaliavų) gavybos ir kontrolės aprašymas bei dokumentai, įrodantys jų homeopatinę prigimtį, pateikiant atitinkamus bibliografinius duomenis;
8.4. jei homeopatinės žaliavos gamybos procese buvo naudota gyvulinės kilmės žaliava (žaliavos) – dokumentai, įrodantys jos saugumą transmisinės spongioforminės encefalopatijos atžvilgiu (jei būtina);
8.6 homeopatinio preparato vidinėės ir išorinės pakuotės pavyzdys ar maketas bei informacinis lapelis, kurių ženklinimas ir pateikta informacija atitinka šių Reikalavimų III skyriaus 13 ir 14 punktų nuostatas;
9. Taikant supaprastintą registravimo procedūrą, nebūtina pateikti homeopatinio preparato terapinį efektyvumą įrodančių duomenų.
10. Nagrinėjant paraiškas ir dokumentaciją, pateiktą supaprastintai registravimo procedūrai, analogiškai taikomi Bendrųjų registravimo taisyklių 27, 32, 35, 36, 38, 40, 41, 43, 45, 48, 49, 51, 53, 59, 60, 62 punktų reikalavimai.
III. REIKALAVIMAI HOMEOPATINIŲ PREPARATŲ ŽENKLINIMUI
12. Jei homeopatinis preparatas registruojamas pagal Bendrąsias vaistinių preparatų registravimo taisykles, jo pakuotės (vidinėės, išorinės) ženklinimas ir informacinis lapelis turi atitikti sveikatos apsaugos ministro patvirtintus Reikalavimus vaistų pakuotės ženklinimui ir informaciniam lapeliui Lietuvos Respublikoje bei šių Reikalavimų 13 punktą, jei pagal supaprastintą registravimo procedūrą – šių Reikalavimų 13 ir 14 punktus.
13. Nepriklausomai nuo registravimo būdo ant homeopatinio preparato pakuotės (vidinėės, išorinės) ir informacinio lapelio aiškiai ir įskaitomai turi būti nuoroda: „Homeopatinis preparatas“.
14. Ant homeopatinių preparatų, registruojamų pagal supaprastintą procedūrą, pakuotės (vidinės, išorinės) ir informaciniame lapelyje (jei yra) turi būti tokia informacija (kitokios pateikti neleidžiama):
14.1. homeopatinės žaliavos (žaliavų) mokslinis pavadinimas ir praskiedimo laipsnis naudojant Europos farmakopėjoje (jei joje nėra – Europos Sąjungos valstybių farmakopėjose) nurodytus simbolius. Jei homeopatinis preparatas sudarytas iš dviejų ar daugiau žaliavų, kartu su jų moksliniais pavadinimais galima pateikti sugalvotą preparato pavadinimą;
14.2. registravimo liudijimo turėtojo ir gamintojo pavadinimas bei adresas (jei pakuotėje yra informacinis lapelis, gamintojas nurodomas tik jame);
14.12. nurodymai:
Punkto pakeitimai:
Nr. V-451, 2005-06-01, Žin., 2005, Nr. 71-2573 (2005-06-07), i. k. 1052250ISAK000V-451
15. Šie ženklinimo reikalavimai taikomi ir antroposofiniams preparatams, išskyrus 13 ir 14.11. punktus, kuriuose vietoj termino „homeopatinis preparatas“ turi būti „antroposofinis preparatas“.
Priedo pakeitimai:
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
3 priedas
PAPILDOMI KRAUJO PREPARATŲ REGISTRAVIMO REIKALAVIMAI
I. SĄVOKOS
II. papildomi registravimo reikalavimai
2. Dokumentacijoje įregistruoti kraujo preparatą papildomai turi būti pateikta:
2.1. informacija apie kraujo preparato gamybai naudojamo kraujo ar plazmos atitikimą Europos farmakopėjai bei kraujo ir plazmos donorų parinkimą ir kontrolę;
2.2. procedūrų ir metodų, užtikrinančių ligas platinančių mikroorganizmų, pirmiausia virusų, nukenksminimą ar pašalinimą, aprašymas bei įrodymai, kad kraujo preparatas neužterštas infekcinių ligų sukėlėjais;
3. Šie reikalavimai netaikomi žmogaus kraujui, plazmai ar kraujo ląstelėms, kurie skirti perpylimui.
Papildyta priedu:
Nr. 309, 2002-06-27, Žin., 2002, Nr. 77-3304 (2002-08-02), i. k. 1022250ISAK00000309
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
4 priedas
PAPILDOMI RADIOFARMACINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMO REIKALAVIMAI
I. SĄVOKOS
1. Radiofarmaciniai preparatai – vaistiniai preparatai, kuriuos paruošus vartojimui, jų sudėtyje yra vienas ar daugiau radionuklidų (radioaktyviųjų izotopų), skirtų sveikatos priežiūros tikslais.
2. Radionuklidų generatorius – bet kokia sistema, kurioje yra nustatytas pirminis radionuklidas, iš kurio išplovimo ar kitu būdu yra pagaminamas antrinis radionuklidas, kuris naudojamas radiofarmaciniuose preparatuose.
3. Radiofarmacinių preparatų komplektas – bet koks preparatas, kuris turi būti atskiestas ar sujungtas su radionuklidais galutiniame radiofarmaciniame preparate, dažniausiai prieš jo vartojimą.
II. papildomi registravimo reikalavimai
5. Vadovaujantis Bendrosiomis vaistinių preparatų registravimo taisyklėmis bei šiuo Taisyklių priedu turi būti registruojami radionuklidų generatoriai, radiofarmacinių preparatų komplektai, radiofarmacinių preparatų radionuklidų pirmtakai ir pramoniniu būdu pagaminti radiofarmaciniai preparatai.
6. Registravimo reikalavimas netaikomas radiofarmaciniams preparatams, kuriuos prieš jų vartojimą pagal gamintojo nurodymus išskirtinai iš registruotų radionuklidų generatorių, radiofarmacinių preparatų komplektų, radiofarmacinių preparatų radionuklidų pirmtakų pagamina asmuo ar sveikatos priežiūros įstaiga, nustatyta tvarka įgiję licenciją vykdyti veiklą su jonizuojančiosios spinduliuotės šaltiniais, ir preparatai yra vartojami tokią licenciją turinčioje sveikatos priežiūros įstaigoje.
7. Teikiant paraišką ir dokumentaciją įregistruoti radionuklidų generatorių, papildomai turi būti pateikta:
7.1. bendras sistemos aprašymas kartu su išsamiu sistemos sudedamųjų dalių, kurios gali turėti įtakos antrinio radionuklido preparato sudėčiai ar kokybei, aprašymu;
8. Radiofarmacinio preparato charakteristikų santraukoje papildomai turi būti:
III. REIKALAVIMAI RADIOFARMACINIŲ PREPARATŲ ŽENKLINIMUI
9. Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra radionuklidų, antrinė pakuotė (kartono dėžė ir talpyklė) turi būti ženklinama pagal Tarptautinės atominės energetikos agentūros radioaktyviųjų medžiagų saugaus transportavimo reglamentą. Be to, ženklinimas turi atitinki 10 ir 11 punktų nuostatas.
10. Etiketėje ant antrinės pakuotės (skydo) turi būti nurodyta informacija laikantis sveikatos apsaugos ministro nustatytų reikalavimų vaistų antrinės pakuotės ženklinimui. Papildomai turi būti:
11. Ant buteliuko turi būti pateikta tokia informacija:
11.1. vaistinio preparato pavadinimas arba kodas, tarp jų ir radionuklido pavadinimas arba cheminis simbolis;
12. Prie radiofarmacinių preparatų, radionuklidų generatorių, radiofarmacinių preparatų komplektų ar radionuklidų pirmtakų pakuočių turi būti pridėtas išsamus informacinis lapelis. Lapelyje turi būti pateikta informacija laikantis sveikatos apsaugos ministro nustatytų reikalavimų informaciniam lapeliui. Papildomai turi būti nurodytos visos atsargumo priemonės, kurių būtina imtis darbuotojui ir pacientui vaistinio preparato ruošimo ir vartojimo metu, ir specialios atsargumo priemonės, kurių reikia imtis sunaikinant pakuotę bei jos nepanaudotą turinį.
______________
Papildyta priedu:
Nr. V-377, 2003-06-24, Žin., 2003, Nr. 64-2919 (2003-06-30), i. k. 1032250ISAK000V-377
Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo
taisyklių
5 priedas
TRADICINIŲ AUGALINIŲ VAISTINIŲ PREPARATŲ SUPAPRASTINTOS REGISTRAVIMO PROCEDŪROS APRAŠAS
I. TERMINAI IR APIBRĖŽIMAI
1. Tradicinių augalinių vaistinių preparatų supaprastintos registravimo procedūros apraše (toliau – aprašas) vartojami terminai ir apibrėžimai:
1.1. augalinės medžiagos – tai sveiki, susmulkinti ar supjaustyti augalai ar jų dalys, dumbliai, grybai, kerpės (neapdoroti, dažniausiai džiovinti) bei tam tikri specialiai neapdoroti eksudatai. Augalinės medžiagos apibūdinamos pagal vartojamą augalo dalį ir botaninį pavadinimą pagal dvinarę sistemą (gentį, rūšį, veislę ir autorių);
1.2. augaliniai ruošiniai – tai ruošiniai, išgauti ekstrahuojant, distiliuojant, spaudžiant, frakcionuojant, gryninant, koncentruojant arba fermentuojant augalines medžiagas: sutrintos ar susmulkintos į miltelius augalinės medžiagos, tinktūros, ekstraktai, eteriniai aliejai, išspaustos sultys ir perdirbti eksudatai;
1.3. augalinis vaistinis preparatas – vaistinis preparatas, kurio veiklioji medžiaga (veikliosios medžiagos) yra viena ar kelios augalinės medžiagos, arba vienas ar kelių augalinių ruošinių, arba vienos ar kelių augalinių medžiagų ir vieno ar kelių augalinių ruošinių derinys;
II. TRADICINIŲ AUGALINIŲ PREPARATŲ REGISTRAVIMAS
3. Asmuo, pateikęs paraišką registruoti tradicinį augalinį preparatą (toliau – pareiškėjas), ir tradicinio augalinio preparato registravimo liudijimo turėtojas turi būti įsteigtas Europos ekonominės erdvės valstybėje (toliau – EEE valstybė).
4. Tradicinis augalinis preparatas turi atitikti visus šiuos kriterijus:
4.1. jo indikacijos būdingos tik tradiciniams augaliniams preparatams, kurie, atsižvelgiant į jų sudėtį, yra skirti vartoti be sveikatos priežiūros specialisto priežiūros diagnostikos, gydymo ar gydymo stebėjimo tikslais;
III. REIKALAVIMAI PARAIŠKAI IR DOKUMENTAMS
6. Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai (toliau – Tarnybai) pareiškėjas turi pateikti jos nustatytos formos paraišką ir registravimo bylą.
7. Registravimo byloje turi būti:
7.1. informacija ir duomenys, nurodyti Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.1-16.9, 16.10 (tik farmacinių tyrimų rezultatai), 16.13, 16.15-16.18 punktuose. Preparato charakteristikų santrauka turi būti parengta pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 23 punkto reikalavimus (23.5 punkto duomenų pateikti nereikia);
7.2. informacija apie derinius, nurodytus šio aprašo 1.3 ar 5 punkte, pagal šio aprašo 4.5 punktą; duomenys apie derinio atskiras veikliąsias sudedamąsias dalis, jei jos nepakankamai žinomos;
7.3. dokumentų, patvirtinančių tradicinio augalinio preparato registraciją (nepriklausomai nuo taikytos registravimo procedūros) kitoje EEE valstybėje ar trečiojoje šalyje, kopijos bei informacija apie EEE valstybių ar trečiųjų šalių sprendimus neregistruoti preparato ir tokių sprendimų priežastis;
7.4. bibliografiniai įrodymai ar ekspertų išvados, patvirtinantys, kad teikiamas registruoti ar jį atitinkantis preparatas iki registravimo paraiškos teikimo vartotas medicinoje ne trumpiau kaip 30 metų, iš kurių bent 15 metų – Europos Bendrijoje. Preparatas laikomas atitinkančiu teikiamą registruoti preparatą, jei jo sudėtyje yra tos pačios veikliosios medžiagos (nepriklausomai nuo pagalbinių medžiagų), toks pat ar panašus vartojimo tikslas, vienodas stiprumas ir dozavimas, toks pat ar panašus vartojimo būdas;
8. Jei registruoti teikiamą augalinį vaistinį preparatą sudaro augalinės medžiagos, ruošiniai ar deriniai, įrašyti į Bendrijos augalinių medžiagų, ruošinių ir derinių, naudojamų tradiciniuose augaliniuose preparatuose, sąrašą, šio aprašo 7.3-7.5 punktuose nurodytos informacijos ir duomenų pateikti nereikia.
IV. PARAIŠKŲ IR DOKUMENTŲ NAGRINĖJIMAS BEI SPRENDIMŲ PRIĖMIMAS
10. Paraiškos ir dokumentai nagrinėjami ir sprendimai įregistruoti tradicinį augalinį preparatą priimami vadovaujantis Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklėmis.
11. Vertinant preparato vartojimo laikotarpio atitikimą šio aprašo 7.4 punkte nurodytam tradiciniam vartojimo laikotarpiui, teikiamo registruoti preparato ilgalaikis vartojimas pripažįstamas ir tuo atveju, jei preparatu buvo prekiaujama be specialios registracijos arba jei per šį laikotarpį vaistinio preparato sudedamųjų dalių skaičius ar kiekis buvo mažesni.
12. Jei preparatas Europos Bendrijoje buvo vartojamas trumpiau nei 15 metų, bet atitinka kitus kriterijus supaprastintai registravimo procedūrai taikyti, Tarnyba turi klausimą kartu su reikalingais dokumentais perduoti svarstyti Europos vaistų agentūros Augalinių vaistinių preparatų komitetui (toliau – Augalinių vaistinių preparatų komitetas), kad būtų parengta Bendrijos augalo monografija.
13. Tarnyba, gavusi paraišką registruoti vaistinį preparatą taikant tradicinių augalinių preparatų supaprastintą registravimo procedūrą, gali kreiptis į Augalinių vaistinių preparatų komitetą, kad jis pateiktų nuomonę apie preparato arba jį atitinkančio preparato ilgalaikio vartojimo įrodymus.
14. Tarnyba sprendimą dėl tradicinio augalinio preparato registravimo priima atsižvelgusi į:
14.2. Bendrijos augalinių medžiagų, ruošinių ir derinių, naudojamų tradiciniuose augaliniuose preparatuose, sąrašą;
15. Sprendimas įregistruoti tradicinį augalinį preparatą įforminamas vadovaujantis Bendrųjų vaistinių preparatų taisyklių reikalavimais.
16. Kai paskelbiama nauja Bendrijos augalo monografija, registracijos pažymėjimo turėtojas turi spręsti, ar reikia tikslinti registravimo bylą ir, jei reikia, apie patikslinimus pranešti Tarnybai.
17. Nepažeidžiant Augalinių vaistinių preparatų komiteto įgaliojimų, savitarpio pripažinimo ir decentralizuota registravimo procedūros taikomos vaistiniams preparatams, kurie įregistruoti taikant supaprastintą tradicinių augalinių preparatų registravimo procedūrą, jei atitinka bent vieną iš šių kriterijų:
V. ATSISAKYMAS ĮREGISTRUOTI TRADICINĮ AUGALINĮ PREPARATĄ
19. Tarnyba priima sprendimą neregistruoti vaistinio preparato kaip tradicinio augalinio nustačiusi bent vieną iš šių kriterijų:
19.1. paraiška ir (arba) dokumentai neatitinka bent vieno iš šio aprašo 3 ar 7 punktais nustatyto reikalavimo;
19.2. preparatas neatitinka bent vieno tradicinio augalinio preparato kriterijaus, nustatyto šio aprašo 4 punktu;
19.6. nepakanka duomenų apie preparato tradicinį vartojimą, ypač jei kyla abejonių dėl farmakologinio poveikio ar veiksmingumo priimtino pagrindimo ilgalaikiu vartojimu ir patirtimi;
20. Tarnyba turi informuoti pareiškėją, Europos Komisiją ir EEE valstybės įgaliotą instituciją, jai paprašius, apie sprendimus neregistruoti vaistinio preparato taikant tradicinių augalinių preparatų supaprastintą registravimo procedūrą.
21. Jei augalinė medžiaga, ruošinys ar derinys išbraukiami iš Bendrijos augalinių medžiagų, ruošinių ir derinių, naudojamų tradiciniuose augaliniuose preparatuose, sąrašo, išduoto registracijos pažymėjimo galiojimas panaikinamas, išskyrus atvejus, kai pažymėjimo turėtojas per 3 mėnesius po atitinkamos medžiagos, ruošinio ar derinio išbraukimo iš minėto sąrašo pateikia šio aprašo 7 punkte nurodytą informaciją bei duomenis ir Tarnyba priima sprendimą nenaikinti išduoto pažymėjimo galiojimo.
VI. PAPILDOMI TRADICINIŲ AUGALINIŲ PREPARATŲ ŽENKLINIMO REIKALAVIMAI
22. Ant pakuotės ir pakuotės lapelyje turi būti nuorodos:
22.1. „Tradicinis augalinis vaistinis preparatas, kurio indikacijos pagrįstos tik ilgalaikiu vartojimu.“;
Papildyta priedu:
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
6 priedas
VAISTINIŲ PREPARATŲ ANALITINIŲ, FARMAKOTOKSIKOLOGINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ STANDARTAI BEI PROTOKOLAI
I. BENDROSIOS NUOSTATOS
1. Vaistinio preparato registravimo Lietuvos Respublikoje dokumentacija turi būti parengta ir pateikta Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba) pagal Bendrąsias vaistinių preparatų registravimo taisykles, patvirtintas sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu Nr. 669, kitus vaistų registravimą, jų klasifikavimą, pakuočių ženklinimą reglamentuojančius teisės aktus.
2. Kartu su paraiška pateikiamą dokumentaciją turi sudaryti keturios dalys: „Bylos suvestinė“, „Vaistinių preparatų cheminiai, farmaciniai ir biologiniai tyrimai“, „Toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai“ ir „Klinikinė dokumentacija“, parengtos pagal šiame priede pateiktus Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartus bei protokolus (toliau – Tyrimų standartai bei protokolai), nuostatas, paskelbtas Europos Komisijos išleistų „Vaistinių preparatų Europos Bendrijoje taisyklių“ II tome „Informacija pareiškėjams dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų registravimo/rinkodaros teisės Europos Bendrijos šalyse narėse“ (The rules governing medicinal products in the European Community“, Volume II: „Notice to applicants for marketing authorizations for medicinal products for human use in the Member States of the European Community) bei „Rekomendacijas dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų kokybės, saugumo ir efektyvumo“, pateiktas Europos Komisijos „Vaistinių preparatų Europos Bendrijoje taisyklių“ III tome bei jo papildymuose (Guidelines on the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use, The rules governing medicinal products in the European Community“, Volume III, and its supplements).
3. Turi būti pateikta visa vaistiniam preparatui įvertinti svarbi informacija nepriklausomai nuo to, ar ji yra palanki ar nepalanki. Ypač išsami informacija turi būti pateikta apie farmakotoksikologinius arba klinikinius tyrimus, kurie atlikti ne iki galo arba kuriuos baigti atsisakyta.
4. Be to, siekiant užtikrinti vaistinio preparato naudingumo ir rizikos santykio vertinimo tęstinumą po preparato įregistravimo Lietuvos Respublikoje, Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai turi būti pateikiama:
5. Tyrimų standartuose bei protokoluose nurodyti bendrieji reikalavimai privalomi visų grupių vaistiniams preparatams. Jie papildyti specialiais reikalavimais radiofarmaciniams preparatams ir biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai preparatai, pagaminti iš žmogaus kraujo ar plazmos. Papildomi reikalavimai biologiniams vaistiniams preparatams taip pat taikomi ir vaistiniams preparatams, gaminamiems taikant procesus, išvardytus Europos Tarybos 1993 m. liepos 22 d. reglamento (EEB) Nr. 2309/93 „Dėl Bendrijos žmonėms skirtų vaistų ir veterinarijos vaistų registravimo bei priežiūros procedūrų ir Europos vaistų įvertinimo agentūros įsteigimo“ priedo A dalyje ir B dalies pirmojoje pastraipoje.
6. Vaistinių preparatų tyrimai su gyvūnais turi būti atlikti laikantis Europos Tarybos 1986 m. lapkričio 24 d. direktyvos Nr. 86/609/EEB „Dėl šalių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su gyvūnų, skirtų eksperimentams ir kitiems moksliniams tikslams, apsaugos derinimo“ reikalavimų bei sveikatos apsaugos ministro patvirtintų Geros laboratorinės praktikos taisyklių.
II. BYLOS SUVESTINĖ
Administraciniai duomenys
7. Vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje turi būti šie administraciniai duomenys:
7.1. vaistinio preparato prekinis pavadinimas ir veikliųjų vaistinių medžiagų pavadinimai, vaisto forma, vartojimo būdas, stiprumas ir pateikimo rinkai forma, įskaitant pakuotės;
7.2. pareiškėjo pavadinimas ir adresas, visų gamintojų, susijusių su įvairiais preparato gamybos etapais, įskaitant galutinio produkto ir veikliųjų medžiagų gamintojus, pavadinimai ir adresai, jei svarbu – importuotojo pavadinimas ir adresas;
8. Taip pat turi būti pridėta:
8.1. vaistinio preparato gamybos licencijos kopija, kaip nurodyta Europos Parlamento ir Tarybos 2001 m. lapkričio 6 d. direktyva 2001/83/EB „Dėl Bendrijos kodekso, susijusio su žmonėms skirtais vaistais“ (toliau – Direktyva 2001/83/EB) 40 straipsnyje, kartu su šalių, kuriose tokia licencija buvo išduota, sąrašu;
Vaistinio preparato charakteristikų santrauka
9. Pareiškėjas turi pateikti siūlomą vaistinio preparato charakteristikų santrauką, parengtą pagal Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsnio ir sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu Nr. 669 patvirtintų Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 23 punkto reikalavimus.
Ekspertų išvados
11. Pagal Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnio 2 punkto reikalavimus, turi būti pateiktos ekspertų išvados dėl vaistinio preparato cheminės, farmacinės ir biologinės dokumentacijos bei atitinkamai farmakotoksikologinės ir klinikinės dokumentacijos.
12. Eksperto išvadose turi būti pateiktas vaistinio preparato kokybės ir su gyvūnais bei žmonėmis atliktų tyrimų kritiškas įvertinimas, pateikiant visus preparatui įvertinti svarbius duomenis. Išvados turi būti tokios išsamios, kad su jomis susipažinęs asmuo suprastų, kokios vaistinio preparato savybės, kokybė, siūlomos specifikacijos ir kontrolės metodai, saugumas, efektyvumas, preparato privalumai ir trūkumai.
13. Visi svarbūs duomenys apie vaistinį preparatą turi būti apibendrinti eksperto išvadų priede, kai įmanoma – ir lentelėmis ar grafikais.
14. Eksperto išvados ir apibendrinimas turi būti pagrįstas tiksliomis nuorodomis į pagrindinėje vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje pateiktą informaciją.
15. Ekspertų išvadas turi rengti tinkamos kvalifikacijos ir patirties asmenys. Išvadas, nurodydami datą, turi pasirašyti jas rengę ekspertai. Kartu su išvadomis turi būti pateikta glausta informacija apie eksperto išsimokslinimą, kvalifikaciją ir praktinę profesinę patirtį. Taip pat turi būti deklaruoti eksperto ir pareiškėjo profesiniai ryšiai.
III. VAISTINIŲ PREPARATŲ CHEMINIAI, FARMACINIAI IR BIOLOGINIAI TYRIMAI
16. Visos tyrimų procedūros turi atitikti to laikotarpio mokslo pasiekimus. Procedūros turi būti patvirtintos (atlikta validacija), pateikti patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatai.
17. Visos tyrimų procedūros turi būti taip tiksliai aprašytos, kad Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai pageidaujant jas būtų galima pakartoti atliekant kontrolinius tyrimus. Turi būti išsamiai aprašyti visi specialūs aparatai ir įranga, kurie gali būti naudojami tyrimams, jei yra galimybė, pridėtos jų diagramos. Išsamiai turi būti aprašyti ir laboratoriniai reagentai, jei reikia – ir jų gamybos metodai. Jei tyrimų procedūros aprašytos Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje, jų aprašymą galima pakeisti tikslia nuoroda į konkrečią farmakopėją.
Išsami informacija apie sudedamųjų medžiagų kokybę ir kiekį
18. Pateikiama informacija apie visų vaistinio preparato sudedamųjų dalių kokybę turi būti išsami. Turi būti aprašyta:
18.2. pagalbinės medžiagos nepriklausomai nuo jų savybių ar naudojamo kiekio, įskaitant dažiąsias medžiagas, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, tirštiklius, emulsiklius, prieskonines, kvapiąsias medžiagas ir pan.;
18.3. geriamųjų arba kitokiu būdu vartojamų vaistinių preparatų apvalkalų (kapsulių, želatinos kapsulių, rektalinių kapsulių ir kt.) sudedamosios medžiagos;
19. Radiofarmacinių preparatų komplektų, kurių radioaktyvumas turi būti pažymėtas talpyklės etiketėje, gamintojui jį patiekus, veikliąja medžiaga yra laikoma ta produkto dalis, kuri skirta pernešti ar sujungti radionuklidą. Turi būti pateikta informacija apie radionuklido šaltinį ir nurodyti visi junginiai, kurie yra svarbūs komplektą ženklinant kaip radioaktyvų.
20. Radionuklidų generatorių veikliosiomis medžiagomis yra laikomas ir pirminis, ir antrinis radionuklidas.
21. Aprašant vaistinio preparato sudedamąsias medžiagas, vartojami įprasti terminai:
21.1. kalbant apie medžiagas, kurios aprašytos Europos farmakopėjoje, jei joje nėra – vienoje iš ES šalių narių nacionalinėje farmakopėjoje, nurodomas farmakopėjos straipsnio pagrindinis pavadinimas, pateikiant nuorodą į šią farmakopėją;
21.2. aprašant kitas medžiagas, nurodomas bendrinis (tarptautinis) pavadinimas, rekomenduojamas Pasaulio sveikatos organizacijos, su kuriuo gali būti nurodytas ir kitas bendrinis pavadinimas, o jei tokių nėra – tikslus mokslinis pavadinimas. Medžiagos, kurios neturi bendrinio (tarptautinio) ar tikslaus mokslinio pavadinimo, turi būti aprašytos: kaip ir iš ko jos pagamintos, papildytos, jei reikia – nurodoma ir kita svarbi informacija;
21.3. dažiųjų medžiagų nurodomas „E“ kodas pagal Europos Tarybos 1997 m. gruodžio 12 d. direktyvą 78/25/EEB „Dėl šalių narių dažiųjų medžiagų, leistų naudoti vaistiniuose preparatuose, taisyklių derinimo“ ir sveikatos apsaugos ministro patvirtintą Dažiklių, leidžiamų naudoti vaistų gamyboje, sąrašą.
22. Pateikiant informaciją apie vaistinio preparato veikliųjų medžiagų kiekį, būtina, atsižvelgiant į vaisto formą, nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos kiekį arba biologinio poveikio vienetų skaičių dozuotėje, arba masės ar tūrio vienete.
23. Biologinio poveikio vienetais turi būti išreiškiamas medžiagų, kurių kiekio neįmanoma išreikšti chemijoje taikomais vienetais, kiekis. Jei biologinio poveikio tarptautiniai vienetai yra nustatyti Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), turi būti vartojami šie vienetai. Jei nenustatyti, turi būti išreiškiami taip, kad informacijos apie medžiagų aktyvumą nebūtų galima suprasti dviprasmiškai. Kai įmanoma, turi būti nurodomas masės vienetų biologinis aktyvumas.
24. Informacijoje apie vaistinio preparato veikliųjų medžiagų kiekį papildomai turi būti pateikta:
24.1. injekcinių preparatų – kiekvienos veikliosios medžiagos, esančios vienoje talpyklėje, kiekis arba biologinio poveikio vienetai, įvertinant, kai reikia, preparato tūrį, jį atskiedus;
24.2. lašų – kiekvienos veikliosios medžiagos kiekis arba biologinio poveikio vienetai lašuose, kurių kiekis atitinka 1 ml ar 1 g preparato;
25. Turi būti nurodytas veikliųjų medžiagų – junginių arba darinių, bendras kiekis ir, jeigu tai būtina arba svarbu, molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekis.
26. Kai vaistinio preparato sudėtyje yra veikliosios medžiagos, kurios nebuvo jau įregistruotų Lietuvos Respublikoje vaistinių preparatų sudėtyje, ir ši medžiaga yra druska arba hidratas, jos kiekis turi būti išreikštas molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekiu. Visų vėliau registruojamų vaistinių preparatų tos pačios veikliosios medžiagos kiekybinė sudėtis turi būti nurodoma tokiu pat būdu.
27. Alergenų preparatų kiekybiniai duomenys nurodomi biologinio poveikio vienetais, išskyrus tiksliai apibūdinamus alergenų preparatus, kurių koncentraciją galima išreikšti masės/tūrio vienetais.
28. Reikalavimo išreikšti veikliosios medžiagos kiekį molekulės aktyviųjų dalių kiekiu, kaip nurodyta 26 punkte, galima netaikyti radiofarmaciniams preparatams. Radionuklidų radioaktyvumas turi būti išreiškiamas bekereliais nurodant konkrečią datą ir, jei reikia, laiką su nuoroda į laiko zoną. Turi būti nurodytas radiacijos tipas.
29. Vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje turėtų būti paaiškinta, kodėl pasirinkta būtent tokia galutinio produkto sudėtis, sudedamosios medžiagos, talpyklė bei pagalbinių medžiagų paskirtis. Šis paaiškinimas turi būti pagrįstas moksliniais duomenimis, taikytais kuriant vaistinį preparatą.
Turėtų būti nurodyti ir pagrįsti medžiagų kiekiai, reikalingi gamybos nuostoliams padengti.
Gamybos metodo aprašymas
31. Gamybos metodo apraše turi būti tiksliai nurodytos taikytos gamybos operacijos:
31.1. įvairūs gamybos etapai aprašyti taip, kad būtų galima įvertinti, ar jie galėjo sukelti nepageidaujamus sudedamųjų gaminamos vaisto formos medžiagų pokyčius;
31.2. kai gamyba nenutrūkstama – išsamiai apibūdintos atsargos priemonės galutinio produkto homogeniškumui užtikrinti;
31.3. faktinė gamybos formulė su išsamia informacija apie visų naudotų medžiagų kiekį. Pagalbinių medžiagų kiekiai gali būti nurodomi apytiksliai, priklausomai nuo vaisto formos. Taip pat išvardijamos medžiagos, kurios gamybos metu gali išnykti. Nurodomi ir pagrindžiami medžiagų kiekiai, reikalingi gamybos nuostoliams padengti;
31.4. gamybos etapai, per kuriuos atrenkami bandiniai kontroliniams tyrimams gamybos metu atlikti, jei pridedamuose prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą dokumentuose nurodyta, kad tokie tyrimai būtini galutinio produkto kokybei įvertinti;
31.5. eksperimentiniai gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) tyrimai, jei taikomas nestandartinis gamybos būdas, arba kai tai labai svarbu preparato kokybei;
32. Radiofarmacinių preparatų komplektų gamybos metodo aprašyme taip pat turi būti pateikta išsami informacija apie komplekto gamybą bei rekomenduojamas galutines procedūras, ruošiant iš jo radioaktyvųjį vaistinį preparatą. Taip pat turi būti aptartos radionukliduose vykstančios branduolinės reakcijos.
Pradinių medžiagų kontrolė
33. Šioje dalyje „pradinė medžiaga“ – tai visos sudedamosios vaistinio preparato medžiagos ir, jei reikia, jo talpyklės dalys.
34. Tais atvejais, – kai veiklioji medžiaga neaprašyta Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje arba
- kai veiklioji medžiaga aprašyta Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje, bet ji pagaminta tokiu metodu, kurį taikant gali likti priemaišų, nepaminėtų nurodytų farmakopėjų straipsnyje, ir todėl to straipsnio reikalavimai netinka vaistų kokybei deramai kontroliuoti,
ir kai veikliąją medžiagą gamina ne pareiškėjas, pastarasis gali susitarti, kad gamybos metodo, gamybos metu atliekamos kokybės kontrolės ir gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) išsamų aprašymą Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai tiesiogiai pateiktų veikliosios medžiagos gamintojas. Tačiau šiuo atveju gamintojas turi pateikti pareiškėjui visus duomenis, kurių šiam galėtų prireikti prisiimant atsakomybę už vaistinį preparatą. Gamintojas pareiškėjui raštu turi patvirtinti, kad jis užtikrins veikliosios medžiagos kiekvienos serijos vientisumą ir nekeis gamybos proceso arba specifikacijų, nepranešęs apie tai pareiškėjui. Dokumentacija su paraiška dėl tokių pakeitimų turi būti pateikiama Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai.
35. Dokumentacijoje, pridedamoje prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą, turi būti tyrimų, susijusių su visų naudotų sudedamųjų medžiagų kokybės kontrole, įskaitant serijų analizę (ypač veikliųjų medžiagų), duomenys. Šie duomenys turi būti pateikiami vadovaujantis nustatytais reikalavimais.
36. Jei pradinės medžiagos įrašytos į farmakopėjas, turi būti laikomasi šių reikalavimų:
36.1. Europos farmakopėjos straipsnių reikalavimai turi būti taikomi visoms į ją įrašytoms medžiagoms. Kitoms medžiagoms gali būti taikomi tos ES šalies narės, kurios teritorijoje gaminami preparatai naudojant šias medžiagas, nacionalinės farmakopėjos reikalavimai;
36.2. jei sudedamosios medžiagos atitinka Europos farmakopėjos arba bent vienos ES šalies narės farmakopėjos reikalavimus, vietoj jų kokybės analizės metodų aprašo gali būti pateiktos išsamios nuorodos į atitinkamą farmakopėją;
36.3. jei pradinė medžiaga, esanti Europos farmakopėjoje arba ES šalies narės farmakopėjoje, buvo pagaminta tokiu metodu, kurį taikant gali likti priemaišų, kurių kontrolė nurodytų farmakopėjų straipsniuose neaprašyta, privaloma apibūdinti šias priemaišas, nurodyti didžiausią leistiną jų kiekį bei pateikti tinkamą priemaišų nustatymo procedūros aprašą;
36.4. dažiosios medžiagos visais atvejais turi atitikti Europos Tarybos 1997 m. gruodžio 12 d. direktyvos 78/25/EEB „Dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistus, derinimo“ nuostatas ir sveikatos apsaugos ministro patvirtintą Dažiklių, leidžiamų naudoti vaistų gamyboje, sąrašą;
36.5. kiekvienos pradinių medžiagų serijos įprasta tvarka atliekami tyrimai privalo būti atliekami, kaip nurodyta dokumentuose, pateiktuose su paraiška įregistruoti vaistinį preparatą. Jei atliekami kitokie tyrimai negu nurodyta farmakopėjoje, būtina pagrįsti, kad pradinės medžiagos atitinka konkrečios farmakopėjos kokybės reikalavimus;
36.6. tais atvejais, kai Europos farmakopėjos arba ES šalies narės nacionalinės farmakopėjos straipsnio specifikacijų gali nepakakti medžiagos kokybei užtikrinti, Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba registravimo liudijimo turėtojo gali reikalauti tinkamesnių.
Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba apie tai turi informuoti atitinkamos šalies instituciją, atsakingą už tą farmakopėją. Registravimo liudijimo turėtojas turi pateikti atsakingai už farmakopėją institucijai išsamią informaciją apie deklaruojamą specifikacijos neatitikimą ir papildomai taikytas specifikacijas.
37. Jei pradinė medžiaga neaprašyta nei Europos farmakopėjoje, nei ES šalies narės farmakopėjoje, gali būti pripažįstami trečiosios šalies farmakopėjos straipsnio reikalavimai. Tokiais atvejais pareiškėjas turi pateikti šio farmakopėjos straipsnio kopiją, jei būtina, straipsnyje nurodytų tyrimų procedūrų patvirtinimo (validacijos) dokumentus, taip pat, jei reikia, vertimo tekstą.
38. Pradinės medžiagos, kurios farmakopėjose neaprašytos, turi būti apibūdinamos straipsniais, kuriuose:
38.1. nurodomas medžiagos pavadinimas pagal Tyrimų standartų bei protokolų 21 punktą, būtinai nurodant ir prekinį arba mokslinį pavadinimą;
38.2. medžiaga apibrėžiama panašia forma kaip Europos farmakopėjoje, taip pat turi būti pateikiami visi būtini paaiškinimai, ypač susiję su molekuline struktūra, kai reikia, bei pateikiamas sintezės metodo aprašas. Jeigu medžiagas galima apibūdinti tik pagal jų gamybos metodą, aprašas turėtų būti pakankamai išsamus ir apibūdintų pastovios sudėties ir poveikio medžiagą;
38.3. tapatybės metodai gali būti apibūdinti aprašant visus tyrimus, kurie taikomi medžiagos gamybos proceso metu, ir aprašant tyrimus, kuriuos privalu atlikti įprasta tvarka;
38.4. aprašant grynumo tyrimus turi būti atsižvelgta į visas galimas priemaišas, pirmiausia tas, kurių poveikis gali būti žalingas, ir, jei būtina, – tas, kurios, pagal paraiškoje įregistruoti vaistinį preparatą nurodytą sudedamųjų medžiagų derinį, galėtų pakenkti preparato stabilumui arba iškreipti analizės rezultatus;
38.5. kai sudedamosios medžiagos augalinės arba gyvūninės/žmogaus kilmės, dėl daugybinių farmakologinių efektų būtina atlikti ir cheminę, fizikinę arba biologinę visų pagrindinių sudedamųjų medžiagų kontrolę atskirai, skirtingai nei tais atvejais, kai medžiagos turi vieną arba daugiau panašaus veikimo pagrindinių sudedamųjų medžiagų grupes, kurioms gali būti taikomas bendras tyrimo metodas;
38.6. naudojant gyvūninės/žmogaus kilmės medžiagas, turi būti aprašytos priemonės, laiduojančios potencialiai patogeninių veiksnių jose nebuvimą;
38.7. aprašant radionuklidus, turi būti nurodoma radionuklido rūšis, izotopo tapatybė, galimos priemaišos, nešiklis, vartojimas ir specifinis aktyvumas;
39. Bendrajame veikliųjų medžiagų apraše turi būti pateikta informacija apie veikliųjų medžiagų savybes, nuo kurių priklauso vaistinio preparato bioprieinamumas, neatsižvelgiant į tai, ar jos įrašytos į farmakopėjas, ar ne:
39.4. pasiskirstymo riebaluose/vandenyje koeficientas (Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba turi teisę prašyti pateikti pK ir pH dydžius, jei mano, kad ši informacija yra svarbi).
40. Biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai preparatai ir vaistiniai preparatai, gaminami iš žmogaus kraujo arba plazmos (toliau kraujo preparatai), taikomi 41–47 punktuose nurodyti reikalavimai.
Šiuose punktuose pradinė medžiaga – tai bet kokia medžiaga, naudojama vaistiniam preparatui gaminti. Į šią sąvoką įeina sudedamosios vaistinio preparato ir, jei būtina, jam naudojamos talpyklės dalys, kaip nurodyta Tyrimų standartų bei protokolų 18 punkte, taip pat tokios žaliavos, kaip mikroorganizmai, audiniai, tiek augalinės, tiek gyvūninės kilmės, žmogaus arba gyvūninės kilmės ląstelės arba skysčiai (įskaitant kraują) bei biotechnologiniu būdu gauti ląstelių dariniai. Žaliavų kilmė ir jų istorija turi būti aprašyta ir dokumentuota.
41. Pradinės medžiagos apraše turi būti pateikta gamybos strategija, gryninimo/inaktyvinimo ir jų patvirtinimo (validacijos) procedūros bei visos gamybos metu atliekamos kontrolės procedūros, skirtos galutinio produkto kokybei, saugumui ir serijų vienodumui užtikrinti.
42. Jei naudojami ląstelių bankai, turi būti patvirtinta, kad ląstelių charakteristikos lieka nepakitusios jas perkeliant į gamybos procesą ar kitur.
43. Pasėliai, ląstelių bankai, serumo arba plazmos pulai ir kitos biologinės kilmės medžiagos ir, jei įmanoma, žaliavos, iš kurių jos gaunamos, turi būti tiriamos dėl užkrato.
Jei neįmanoma išvengti potencialiai patogeninio užkrato, atitinkamos medžiagos gali būti naudojamos tik tada, kai vėlesnėmis procedūromis užtikrinama, kad jis bus pašalintas ir/arba inaktyvuotas, ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija).
44. Jei yra galimybė, vakcinų gamyba turi būti pagrįsta pasėlių serijų ir atitinkamai sudarytų ląstelių bankų sistema; serumams gaminti turi būti naudojami tik gerai ištirtų pradinių medžiagų pulai.
Gaminant bakterines ir virusines vakcinas, turi būti ištirtos pasėlių infekcinių veiksnių charakteristikos. Kai aprašomos gyvos vakcinos, papildomai turi būti įrodytas gyvų vakcinų pasėlių susilpnintų savybių stabilumas; jei šio įrodymo nepakanka, susilpnintos savybės taip pat turi būti patvirtintos gamybos metu.
45. Aprašant alergenų preparatus, turi būti pateiktos kuo išsamesnės žaliavų specifikacijos ir jų kontrolės metodai. Apraše turi būti pateikta išsami informacija apie jų rinkimą, parengtinį apdorojimą ir laikymą.
46. Aprašant kraujo preparatus, turi būti apibūdinta ir dokumentuota žaliavų kilmė bei jų rinkimo, pervežimo bei sandėliavimo kriterijai ir procedūros. Turi būti naudojami gerai ištirtų žaliavų pulai.
Specialiosios gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencijos priemonės
48. Pareiškėjas turi pagrįsti, kad vaistinis preparatas pagamintas pagal „Rekomendacijas, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką“, taip pat rekomendacijas, kurios paskelbtos Europos Komisijos „Vaistinių preparatų Europos Bendrijoje taisyklių“ III tome.
Kontroliniai tyrimai, atliekami tarpiniais gamybos proceso etapais
49. Dokumentacijoje įregistruoti vaistinį preparatą turi būti išsamiai aprašyti preparato kontroliniai tyrimai, kurie gali būti atliekami tarpiniu gamybos proceso etapu, siekiant užtikrinti techninių charakteristikų ir gamybos proceso vienodumą.
50. Šie tyrimai ypač svarbūs tikrinant vaistinio preparato atitiktį gamybos formulei, kai, išimtiniais atvejais, pareiškėjas galutiniam produktui įvertinti pasiūlo analizės metodus, į kuriuos neįeina visų veikliųjų medžiagų tyrimai (arba pagalbinių medžiagų, kurioms taikomi tie patys reikalavimai kaip ir veikliosioms medžiagoms).
Toks pat reikalavimas taikomas, kai galutinio produkto kokybės kontrolė priklauso nuo kontrolinių tyrimų gamybos metu, ypač jei vaistinio preparato charakteristikas iš esmės lemia jo gamybos metodas.
51. Jei kontrolės metodai neaprašyti Europos farmakopėjoje, o joje nesant – ES šalies narės farmakopėjoje, biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, kaip kontroliniai, visais atitinkamais gamybos etapais turi būti taikomi priimtinumo kriterijai ir procedūros, paskelbtos kaip PSO rekomendacijos (Reikalavimai biologinėms medžiagoms).
52. Aprašant inaktyvuotas ir detoksikuotas vakcinas, inaktyvinimo arba detoksikavimo efektyvumas turi būti patvirtinamas kiekvienos serijos gamybos etapo metu, išskyrus tuos atvejus, kai tokia kontrolė priklauso nuo tyrimo, kurį atliekant galimybė panaudoti imlius tam tikroms ligoms gyvūnus yra ribota. Tokiu atveju tyrimai turi būti atliekami tol, kol pasiekiama produktų vienovė ir nustatoma koreliacija su atitinkamų gamybos proceso metu atliekamų kontrolės tyrimų rezultatais, vėliau apsiribojant atitinkamais tyrimais gamybos proceso metu.
Galutinio produkto kontrolės tyrimai
54. Vertinant galutinio produkto kokybę, vaistinio preparato serija suprantama kaip visi vaisto formos vienetai, kurie yra pagaminti iš to paties pradinių medžiagų kiekio ir apdoroti ta pačia gamybos ir/ar sterilizacijos operacijų seka arba nenutrūkstamo gamybos proceso atveju – visi vienetai, pagaminti per nustatytą laiką.
55. Paraiškoje įregistruoti vaistinį preparatą turi būti išvardyti visi tyrimai, kurie įprastai atliekami su kiekviena galutinio produkto serija. Taip pat turi būti nurodytas įprasta tvarka neatliekamų tyrimų dažnis bei serijų tyrimų normų ribos jų išleidimo metu.
56. Registravimo dokumentacijoje turi būti pateikta išsami informacija apie galutinio produkto kontrolinius tyrimus serijos išleidimo metu. Ji turi būti pateikiama laikantis šių reikalavimų:
56.1. Europos farmakopėjos, o jei joje nėra – ES šalies narės farmakopėjos straipsnių dėl vaisto formų, imunologinių serumų, vakcinų ir radiofarmacinių preparatų nuostatos turi būti taikomos visiems jose apibūdintiems produktams. Jei biologiniai vaistiniai preparatai, tokie kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, neaprašyti Europos farmakopėjoje, o joje nesant – ES šalies narės farmakopėjoje, kaip kontroliniai turi būti taikomi priimtinumo kriterijai ir procedūros, paskelbtos kaip PSO rekomendacijos (Reikalavimai biologinėms medžiagoms);
56.2. Jei taikomos kitokios tyrimų procedūros ir tyrimų normų ribos nei nurodyta Europos farmakopėjoje, o jei joje nėra – ES šalies narės farmakopėjoje, turi būti pagrįsta, kad galutinis produktas, jei būtų patikrintas pagal šių farmakopėjų straipsnius, atitiktų atitinkamos farmakopėjos kokybės reikalavimus atitinkamai vaisto formai.
Galutinio produkto bendrosios charakteristikos
57. Atliekant galutinio produkto tyrimus, visuomet turi būti atlikti ir tam tikri produkto bendrųjų charakteristikų tyrimai. Šie tyrimai turi apimti (kai reikia) vidutinių kiekių ir didžiausių nuokrypių kontrolę, mechaninius, fizikinius arba mikrobiologinius tyrimus, organoleptinių ir fizikinių charakteristikų (pvz., tankio, pH, lūžio rodiklio ir pan.) įvertinimą. Pareiškėjas kiekvienu konkrečiu atveju turi nurodyti kiekvienos charakteristikos etalonus ir leistinas nuokrypio ribas.
58. Turi būti labai tiksliai aprašytos tyrimų sąlygos, kai reikia – naudota įranga/prietaisai ir etalonai, jei jie neaprašyti Europos farmakopėjoje ar ES šalies narės farmakopėjoje. Šis reikalavimas privalomas ir tais atvejais, kai metodai, nurodyti šiose farmakopėjose, nėra taikomi.
Veikliųjų medžiagų tapatybės nustatymas ir jų kiekybinis tyrimas
60. Veikliosios medžiagos tapatybė nustatoma ir jos kiekybinis tyrimas turi būti atliekamas su produkcijos serijai būdingu bandiniu arba atskirai analizuojant tam tikrą dozuočių kiekį.
Išskyrus atvejus, kai tai tinkamai pagrįsta kitaip, didžiausias leistinas galutinio produkto veikliosios medžiagos kiekio nuokrypis gamybos metu negali būti didesnis kaip ± 5%.
61. Remdamasis stabilumo tyrimais, gamintojas privalo pasiūlyti ir pagrįsti galutinio produkto veikliosios medžiagos kiekio didžiausias leistinas nuokrypio ribas iki numatyto tinkamumo vartoti laiko pabaigos.
62. Ypač sudėtingų mišinių, kuriuose yra daug įvairių veikliųjų medžiagų ar šių medžiagų kiekis yra mažas ir dėl to atlikti kiekvienos serijos tyrimą sudėtinga, išimtiniais atvejais, vienos arba kelių galutinio produkto veikliųjų medžiagų kiekybinės analizės, jei ji atliekama tarpiniais gamybos proceso etapais, gali nebūti. Tačiau apibūdinant šias konkrečias medžiagas nuolaida netaikoma. Šis supaprastintas būdas turi būti papildomas kiekybinio įvertinimo metodu, laiduojančiu vaistinio preparato atitikimą patvirtintoms specifikacijoms pateikus jį rinkai.
63. Biologiniai tyrimai in vivo arba in vitro yra privalomi, kai fizikiniais ir cheminiais metodais neįmanoma reikiamai įvertinti preparato kokybės. Tokiuose tyrimuose, jei įmanoma, turi būti naudojami medžiagų etalonai ir taikoma statistinė analizė, leidžianti nustatyti patikimumo ribas. Jei nėra galimybės atlikti tyrimus su galutiniu produktu, juos galima atlikti tarpiniu, tačiau kiek įmanoma vėlesniu gamybos proceso etapu.
64. Jei iš gamybos metodų aprašymo matyti, kad vaistinio preparato gamybai naudojamas veikliosios medžiagos didelis perviršis, galutinio produkto kontrolės tyrimų aprašyme turi būti nurodyti (kai reikia) medžiagos pokyčių cheminiai ir, jei būtina, toksikologiniai bei farmakologiniai tyrimai, bei apibūdinti galimi degradacijos produktai ir/arba jų kiekybiniai tyrimai.
Pagalbinių medžiagų tapatybės nustatymas ir kiekybinis tyrimas
66. Pasiūlytos dažiųjų medžiagų tapatybės nustatymo tyrimų procedūros turi leisti nustatyti, kad šios medžiagos yra įrašytos į sveikatos apsaugos ministro patvirtintą Dažiklių, kuriuos leidžiama naudoti vaistų gamyboje, sąrašą arba Europos Tarybos 1977 m. gruodžio12 d. direktyvos 78/25/EEB „Dėl valstybės narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistus, derinimo“ priedą.
67. Viršutinę ir apatinę leistiną normos ribą privaloma nustatyti konservantams, o viršutinę – visoms kitoms pagalbinėms medžiagoms, kurios gali turėti nepageidaujamą poveikį žmogaus organizmui. Viršutinę ir žemutinę normos ribą privaloma nustatyti tų pagalbinių medžiagų, kurios gali lemti veikliosios medžiagos bioprieinamumą, išskyrus atvejus, kai bioprieinamumas įrodomas kitais tyrimais.
Saugumo tyrimai
68. Be farmakotoksikologinių tyrimų rezultatų, pateiktų vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje, turi būti pateikta išsami informacija apie su gyvūnais atliktus preparato saugumo tyrimus, tokius kaip sterilumo, bakterijų endotoksinų, pirogeniškumo ir vietinės tolerancijos, tais atvejais, kai tokie tyrimai turi būti atlikti kaip įprasti norint patvirtinti preparato kokybę.
69. Jei neaprašyta Europos farmakopėjoje, o joje nesant – ES šalies narės farmakopėjoje, biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, kaip kontroliniai turi būti keliami priimtinumo kriterijai ir taikomos procedūros, paskelbtos kaip PSO rekomendacijos (Reikalavimai biologinėms medžiagoms).
70. Aprašant radiofarmacinius preparatus, turi būti nurodytas radionuklidų grynumas, radiocheminis grynumas ir specifinis aktyvumas. Radioaktyvumo nuokrypis nuo nurodytojo ant etiketės turi būti ne didesnis kaip ± 10%.
71. Aprašant generatorius, būtina pateikti išsamią informaciją apie pirminio ir antrinio radionuklidų tyrimą, generatorius-eliuatus – pirminių radionuklidų bei generatoriaus sistemos kitų komponentų tyrimus.
72. Aprašant radiofarmacinių preparatų komplektus, galutinio produkto specifikacijose turi būti pateikti produktų charakteristikų tyrimų, atliktų po to, kai jis buvo paženklintas kaip radioaktyvus, rezultatai. Taip pat turi būti aprašyti junginių, pažymėtų kaip radioaktyvūs, atitinkami radiocheminio bei radionuklidinio grynumo kontrolės tyrimai. Visos medžiagos, svarbios ženklinant produktą kaip radioaktyvų, turi būti identifikuotos ir kiekybiškai ištirtos.
Stabilumo tyrimai
73. Vaistinio preparato registravimo dokumentacijoje pateiktoje informacijoje apie vaisto stabilumą turi būti pateikti 74–80 punktų duomenys.
74. Turi būti pateiktas tyrimo, kuriuo remiantis pareiškėjas nustatė preparato tinkamumo vartoti laiką, rekomenduojamas laikymo sąlygas ir specifikacijas baigiantis tinkamumo vartoti laikui, aprašas.
75. Jeigu galutiniame produkte gali susidaryti skilimo produktų, pareiškėjas privalo juos nurodyti, taip pat pateikti jų apibūdinimo metodus ir tyrimo procedūras.
76. Išvadose pateikiami tyrimų, pagrindžiančių numatomą tinkamumo vartoti laiką ir galutinio produkto specifikacijas baigiantis tinkamumo vartoti laikui, kai preparatas laikomas rekomenduojamomis sąlygomis, rezultatai.
78. Preparato ir talpyklės sąveikos tyrimo duomenys turi būti pateikiami, jei manoma, kad tokia sąveika galima, ypač injekcinių preparatų ar vidiniam vartojimui skirtų aerozolių.
79. Aprašant biologinius vaistinius preparatus, tokius kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, kai negalima atlikti galutinio produkto stabilumo tyrimų, gali būti pateikiami tarpinių, bet kiek galima vėlesniu gamybos etapu atliktų stabilumo tyrimų rezultatai. Papildomai turi būti pateiktas galutinio produkto stabilumo įvertinimas atliekant kitus antrinius tyrimus.
80. Aprašant radiofarmacinius preparatus, turi būti pateikiama informacija apie radionuklidų generatorių, radiofarmacinių preparatų komplektų ir preparatų, paženklintų kaip radioaktyūs, stabilumą. Preparatų, kurie pateikiami daugkartinių dozių flakonuose, turi būti nurodytas stabilumas jų vartojimo metu.
IV. TOKSIKOLOGINIAI IR FARMAKOLOGINIAI TYRIMAI
Bendrieji reikalavimai
81. Dokumentacija apie vaistinio preparato toksikologinius ir farmakologinius tyrimus turi būti pateikiama laikantis šia dalimi nustatytų reikalavimų.
Vaistinio preparato saugumo tyrimai turi būti atlikti laikantis sveikatos apsaugos ministro patvirtintų Geros laboratorinės praktikos taisyklių bei Europos Tarybos direktyvų 87/18/EEB ir 88/320/EEB reikalavimų.
82. Toksikologiniais ir farmakologiniais tyrimais turi būti atskleista:
82.1. potencialus preparato toksiškumas, visi pavojingi ar kiti nepageidaujami toksiniai poveikiai, kurie gali atsirasti žmogui jį vartojant kaip rekomenduojama; visa tai turėtų būti įvertinama atsižvelgiant į konkrečią patologinę būklę;
82.2. farmakologinės preparato savybės, tiek kokybiniu, tiek kiekybiniu aspektu jas siejant su numatomu taikymu žmogui. Tyrimų rezultatai turi būti patikimi ir bendrai taikytini. Kai reikia, planuojant eksperimentinius metodus ir vertinant gautus rezultatus, turi būti taikomos matematinės ir statistinės procedūros. Be to, būtina, kad gydytojui praktikui būtų pateikiama informacija apie preparato gydomąjį poveikį.
83. Jei vaistinį preparatą planuojama vartoti vietiškai, turi būti ištirta jo sisteminė rezorbcija, atsižvelgiant į tai, kad preparatas gali būti vartojamas ant pažeistos odos, ir galima rezorbcija per kitus paviršius. Tik tuomet, jei įrodoma, kad sisteminė rezorbcija nedidelė, kartotų dozių sisteminio toksiškumo, toksiškumo vaisiui ir poveikio reprodukcinei funkcijai tyrimo galima neatlikti.
84. Tačiau jei sisteminė rezorbcija pastebima terapinio eksperimento metu, toksiškumo tyrimai turi būti atlikti su gyvūnais, jei reikia, įvertintas ir toksiškumas vaisiui.
85. Visais atvejais, kai vaistai vartojami pakartotinai, ypač atidžiai turi būti atlikti vietinės tolerancijos tyrimai, apimantys ir histologinius; turi būti įvertinta sensibilizacijos ir kancerogeniškumo 115–117 punktuose nurodytais atvejais galimybė.
86. Biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai ir kraujo, šioje dalyje nurodyti reikalavimai toksikologiniams ir farmakologiniams tyrimams gali būti pritaikyti kiekvienam atskirai. Pareiškėjas turi pagrįsti tokių tyrimų programą.
87. Parenkant tyrimų programą būtina atsižvelgti į šiuos dalykus:
87.1. visi tyrimai, kurių metu reikia pakartotinai vartoti preparatą, turi būti planuojami atsižvelgiant į galimą antikūnų gamybos indukciją ir interferenciją;
87.2. turi būti nustatytas reprodukcinės funkcijos, gemalo/vaisiaus ir perinatalinio toksiškumo, mutageninio ir kancerogeninio poveikio ištyrimas. Jei manoma, kad minėto poveikio priežastis ne veikliosios medžiagos, bet kitos sudedamosios medžiagos, tokį tyrimą galima pakeisti šių medžiagų pašalinimo patvirtinimu (validacija).
88. Pripažįstama, kad radiofarmacinių preparatų toksiškumas gali priklausyti nuo spinduliuotės dozės. Diagnostikoje – tai nepageidaujama radiofarmacinių preparatų vartojimo pasekmė, terapijoje – pageidaujama savybė. Todėl vertinant radiofarmacinių preparatų saugumą ir efektyvumą, turi būti atsižvelgiama į reikalavimus vaistiniams preparatams ir radiacinės dozimetrijos aspektus. Organo/audinio ekspozicija spinduliuotei turi būti dokumentuojama. Absorbuotos spinduliuotės dozės dydis apskaičiuojamas pagal tiksliai nustatytą, tarptautiniu mastu pripažintą sistemą, atsižvelgiant į konkretų vartojimo būdą.
89. Turi būti ištirta pagalbinių medžiagų, pirmą kartą vartojamų vaistų gamyboje, toksikologija ir farmakokinetika.
Ūminio toksiškumo tyrimai
92. Ūminio toksiškumo tyrimas yra kokybinis ir kiekybinis toksinių reakcijų, kurių gali kilti dėl veikliosios medžiagos ar medžiagų, esančių vaistiniame preparate, vienos dozės, kurioje šios medžiagos yra proporcingai tiek pat ir tokio paties fizikinio ir cheminio būvio, kaip konkrečiame preparate, įvertinimas.
93. Ūminio toksiškumo tyrimas turi būti atliktas su dviem arba keliomis žinomos veislės žinduolių rūšimis, išskyrus atvejus, kai pagrįstas tyrimo atlikimas su vienos rūšies žinduoliais. Paprastai turi būti išbandyti ne mažiau kaip du skirtingi vartojimo būdai, vienas – toks pat arba panašus į planuojamą žmonėms, kitas – laiduojantis sisteminio medžiagos poveikio įvertinimą.
94. Tyrimo metu turi būti fiksuojami pastebėti požymiai, taip pat ir vietinės reakcijos. Laiką, per kurį tiriamieji gyvūnai bus stebimi ir kurio pakaktų audinių bei organų pažeidimams arba išgijimui atskleisti, gyvūnams nesukeliant ilgų kančių, turi nustatyti tyrėjas. Paprastai tai būna 14 dienų laikotarpis, tačiau jis negali būti trumpesnis kaip septynios dienos.
95. Stebėjimo metu nugaišusiems bei visiems iki stebėjimo pabaigos išgyvenusiems gyvūnams turėtų būti atlikta autopsija. Turėtų būti histopatologiškai ištirti visi organai, kuriuose skrodimo metu aptikta makroskopinių pokyčių. Atliekant tyrimą su gyvūnais, turi būti siekiama visos įmanomos informacijos.
96. Vienos dozės toksiškumo tyrimai turėtų būti atlikti taip, kad atsiskleistų ūminio toksiškumo požymiai ir kiek įmanoma detaliai nustatytos nugaišimo priežastys. Atliekant tyrimus su tinkamomis gyvūnų rūšimis, turėtų būti nustatyta apytikrė mirtina dozė ir išsiaiškinta dėl poveikio priklausomybės nuo dozės. Nustatant šiuos duomenis itin didelio tikslumo nereikalaujama.
97. Atliekant tyrimus galima sužinoti apie galimą ūminio perdozavimo poveikį žmogui. Tai gali praversti planuojant pakartotinių dozių toksiškumo tyrimus su tinkamomis gyvūnų rūšimis.
Kartotinio toksiškumo tyrimai
99. Pakartotinių dozių toksiškumo tyrimai skirti visiems fiziologiniams ir/arba patologiniams anatominiams pokyčiams, kuriuos gali sukelti pakartotinai vartojama tiriamoji veiklioji medžiaga arba tiriamųjų veikliųjų medžiagų derinys, atskleisti bei nustatyti, kaip šie pokyčiai susiję su dozavimu.
100. Pageidautina, kad būtų atlikti du tyrimai: vienas trumpalaikis, trunkantis nuo dviejų iki keturių savaičių, kitas – ilgalaikis. Nustatant pastarojo trukmę turi būti atsižvelgiama į klinikinio vartojimo sąlygas. Jo tikslas – eksperimentiniu būdu nustatyti preparato netoksiškų dozių diapazoną Jis paprastai turi trukti nuo trijų iki šešių mėnesių.
101. Su vaistiniais preparatais, skiriamais žmonėms tik vieną kartą, turi būti atliekamas tik vienas tyrimas, trunkantis nuo dviejų iki keturių savaičių.
102. Tačiau jei tyrėjas, atsižvelgdamas į žmonėms pasiūlytąją vartojimo trukmę, mano, kad tyrimą reikia tęsti trumpiau ar ilgiau, jis privalo tokį sprendimą pagrįsti.
104. Pakartotinių dozių toksiškumo tyrimai turi būti atlikti su dviejų rūšių žinduoliais, viena iš jų turi būti negraužikai. Parenkant preparato vartojimo būdą, turi būti atsižvelgiama į siekiamą terapinį vartojimą ir sisteminės rezorbcijos galimybes. Dozavimo būdas ir dažnis turi būti aiškiai įvardyti.
105. Didžiausia dozė turėtų būti parinkta taip, kad išryškėtų pavojingas poveikis. Skiriant mažesnes dozes bus galima nustatyti, kaip gyvūnai toleruoja preparatą.
106. Visais galimais atvejais ir atliekant eksperimentus su smulkiais graužikais, eksperimento planas ir kontrolės procedūros privalo atitikti sprendžiamos problemos mastą bei leisti nustatyti pradines lyginimo ribas.
107. Toksinio poveikio vertinimas turi būti grindžiamas elgesio bei augimo stebėjimu, hematologiniais ir biocheminiais tyrimais, ypač tais, kurie susiję su išskyrimo mechanizmu, taip pat autopsijos išvadomis bei pridėtais histologiniais duomenimis. Kiekvienos grupės tyrimų parinkimas ir apimtis priklauso nuo tyrimui naudojamų gyvūnų rūšies ir to laikotarpio mokslo pasiekimų.
108. Kai tiriami nauji žinomų medžiagų, jau ištirtų pagal šiuos reikalavimus, deriniai ir, išskyrus atvejus, kai ūminio ir poūmio toksiškumo tyrimais nustatytas toksinio poveikio sustiprėjimas arba naujas toksinis poveikis, tyrėjas gali ilgalaikius tyrimus tinkamai pakeisti, nurodydamas tokių pakeitimų priežastis.
Reprodukcinės funkcijos tyrimas
Toksiškumas gemalui/vaisiui ir perinatalinis toksiškumas
110. Šis tyrimas apima toksinio ir ypač teratogeninio poveikio nustatymą skiriant tiriamąjį vaistinį preparatą nėščiai patelei. Nors šių tyrimų rezultatai tik iš dalies taikytini žmonėms, yra manoma, kad jie suteikia svarbios informacijos tais atvejais, kai nustatomas preparato poveikis, toks kaip rezorbcija ir kitokios anomalijos.
111. Tokių tyrimų neatlikimas dėl tos priežasties, kad vaistinio preparato nevartos gimdyti galinčios moterys, arba dėl kitų priežasčių, turi būti tinkamai pagrįstas.
112. Toksiškumo gemalui/vaisiui tyrimai paprastai turi būti atliekami su dviejų rūšių žinduoliais, viena iš jų turėtų būti negraužikai. Perinataliniai ir pogimdyminiai tyrimai turi būti atliekami bent su vienos rūšies gyvūnais. Jei žinoma, kad vaistinio preparato metabolizmas tam tikros rūšies gyvūno organizme yra panašus į metabolizmą žmogaus organizme, pageidautina į tyrimą įtraukti tą rūšį. Taip pat pageidautina, kad viena rūšis būtų ta pati, kuri naudota atliekant pakartotinių dozių toksiškumo tyrimus.
Mutageninio poveikio tyrimas
114. Mutageninio poveikio tyrimo tikslas – atskleisti genetinius pokyčius, kuriuos medžiaga gali sukelti organizme arba ląstelėse ir dėl kurių palikuonys paveldėjimo būdu ir visam laikui gali tapti kitokiais negu jų pirmtakai. Tokį tyrimą privaloma atlikti su visomis naujomis medžiagomis.
Gautų duomenų kiekis ir rūšys bei jų vertinimo kriterijai turi priklausyti nuo laikotarpio, kai pateikiama paraiška, mokslo pasiekimų.
Kancerogeninio poveikio tyrimas
115. Tyrimai, reikalingi kancerogeniniam poveikiui atskleisti, paprastai turi būti atliekami su:
115.1. medžiagomis, cheminiu požiūriu analogiškomis žinomiems kancerogeniniams arba ko-kancerogeniniams junginiams;
116. Tokius tyrimus gali būti reikalaujama atlikti su medžiagomis, dedamomis į vaistinius preparatus, kurie gali būti reguliariai vartojami ilgesnį paciento gyvenimo laikotarpį.
Farmakodinamika
118. Farmakodinamika apima pokyčius, kuriuos vaistinis preparatas sukelia fiziologinių sistemų funkcijose, nepaisant to, ar tos funkcijos yra natūralios, ar pakeistos eksperimento būdu.
120. Pirmiausia, tinkamai turi būti aprašomas poveikis, kuriuo pagrįstas rekomenduojamas preparato taikymas gydymui. Rezultatai turi būti pateikiami kiekybiškai, pavyzdžiui, naudojant efekto priklausomybės nuo dozės kreives, efekto priklausomybės nuo laiko kreives ir pan., o kur įmanoma, palyginant su medžiaga, kurios veiklumas žinomas. Jeigu teigiama, kad medžiaga yra didesnės terapinės galios, turi būti parodytas statistiškai reikšmingas skirtumas.
121. Antra, tyrėjas turi pateikti bendrą farmakologinį medžiagos apibūdinimą, ypatingai dėmesį atkreipiant į nepageidaujamą poveikį. Turėtų būti įvertintos pagrindinės fiziologinių sistemų funkcijos. Šis tyrimas turi būti gerokai išsamesnis, jei dozės, galinčios sukelti nepageidaujamą poveikį, yra labai panašios į suteikiančias pageidaujamą poveikį, dėl kurio ta medžiaga ir yra siūloma.
122. Eksperimentiniai metodai, išskyrus tuos atvejus, kai taikomos standartinės procedūros, turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima vėl pakartoti, o tyrėjas privalo juos patvirtinti (atlikti validaciją). Tyrimų rezultatai turi būti pateikiami aiškiai ir, kai tai svarbu, nurodoma jų statistinė svarba.
123. Turi būti įvertinti visi kiekybiniai poveikio pokyčiai, atsirandantys dėl pakartotinio tos medžiagos vartojimo, nebent pateikiama svarių argumentų, kad tokie tyrimai nebūtini.
124. Veikliųjų medžiagų derinių tyrimus gali paskatinti farmakologinės arba terapinio poveikio prielaidos. Pirmuoju atveju, derinio terapinė vertė turi būti įrodyta farmakodinaminiu tyrimu. Antruoju atveju, kai derinio mokslinio pagrindimo ieškoma terapinio eksperimento būdu, tyrimais turi būti nustatyta, ar siekiamą šio derinio poveikį galima pademonstruoti naudojant gyvūnus, taip pat turi būti įvertinta bent svarba visų papildomų poveikių. Jei į derinio sudėtį įeina nauja veiklioji medžiaga, prieš tai turi būti atliktas išsamus jos tyrimas.
Farmakokinetika
125. Farmakokinetika reiškia veikliosios medžiagos likimo organizme tyrinėjimą, kuris apima medžiagos rezorbcijos, pasiskirstymo, biotransformacijos ir išskyrimo įvertinimą.
126. Šios atskiros fazės gali būti vertinamos taikant tiek fizikinius, cheminius, tiek ir biologinius metodus ir betarpiškai stebint pačios medžiagos farmakodinaminį poveikį.
127. Informacija apie pasiskirstymą ir išskyrimą (biotransformaciją ir eliminaciją) privaloma visais atvejais, jei tokie duomenys yra būtini norint nustatyti dozavimą žmogui, taip pat chemoterapinių medžiagų (antibiotikų ir pan.) ir medžiagų, kurių vartojimas priklauso ne nuo jų farmakodinaminio poveikio (pvz., daugelio diagnostinių medžiagų ir pan.), atveju.
Vietinis toleravimas
130. Vietinio toleravimo tyrimų tikslas – nustatyti, ar vaistiniai preparatai (veikliosios ir pagalbinės medžiagos) toleruojami tų kūno vietų, kurios gali liestis su vaistiniu preparatu, kai jis bus vartojamas klinikinėje praktikoje. Tyrimo strategija turi būti tokia, kad visas mechaninis vartojamo preparato poveikis arba fizikinis ir cheminis preparato poveikis galėtų būti atskiriami nuo toksikologinio arba farmakodinaminio.
Pripažintas medicininis vartojimas
131. Kai vadovaujantis sveikatos apsaugos ministro patvirtintų Bendrųjų registravimo taisyklių 18.2 punktu siekiama įrodyti, kad vaistinio preparato sudedamųjų dalių medicininis vartojimas yra pripažintas ir saugumas priimtinas, turi būti laikomasi šių specialiųjų taisyklių:
131.1. kriterijai, į kuriuos reikia atsižvelgti, nustatant, ar vaistinių preparatų sudedamosios medžiagos priskirtinos „pripažinto medicininio vartojimo“ kategorijai, yra šie: medžiagos vartojimo laikotarpis, kiekybiniai medžiagos vartojimo aspektai, mokslinis šios medžiagos vartojimo suinteresuotumas, sprendžiant pagal mokslinę literatūrą, ir mokslinių įvertinimų darna. Nors, priskiriant atskiras medžiagas „pripažinto medicininio vartojimo“ kategorijai, jų vartojimo laikotarpiai gali skirtis, bet kuriuo atveju šis laikotarpis neturi būti trumpesnis kaip dešimt metų nuo pirmo sistemingo ir dokumentuoto tos medžiagos, kaip vaistinio preparato, vartojimo pradžios;
131.2. pareiškėjo pateikta dokumentacija turėtų aprėpti visus saugumo įvertinimo aspektus, pateikiant atitinkamos literatūros apžvalgą arba nuorodas į ją, atsižvelgiant į atliktus tyrimus prieš pateikiant vaistinį preparatą į rinką ir vėliau, ir į mokslinę literatūrą apie vartojimo patirtį remiantis atliktais epidemiologiniais, ir ypač palyginamaisiais epidemiologiniais, tyrimais. Turėtų būti pateikiama visa, tiek palanki, tiek ir nepalanki, informacija;
131.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas į bet kokios informacijos trūkumą ir būtina pagrįsti, kodėl neatlikus kai kurių tyrimų galima pripažinti pateiktus saugumo įrodymus;
131.4. eksperto išvadose turi būti paaiškinta, kuo svarbūs pateikti duomenys apie preparatą, kuris skiriasi nuo registruojamo preparato. Turi būti nuspręsta, ar ištirtąjį preparatą, nepaisant esamų skirtumų, galima laikyti panašiu į preparatą, kuriam bus išduotas registravimo liudijimas;
V. KLINIKINĖ DOKUMENTACIJA
132. Klinikinė dokumentacija, pridedama prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą, turi būti pateikiama laikantis šios dalies reikalavimų.
133. Klinikinis tyrimas – tai bet koks sisteminis vaistinių preparatų taikymo žmonėms: pacientams ar savanoriams tyrimas, kurio tikslas atskleisti arba patvirtinti tiriamųjų preparatų poveikį ir/arba nustatyti bet kokias nepageidaujamas reakcijas į tiriamuosius preparatus, ir/arba ištirti jų rezorbciją, pasiskirstymą, metabolizmą ir išskyrimą, siekiant patvirtinti preparatų efektyvumą ir saugumą.
134. Vertinant paraišką įregistruoti vaistinį preparatą, turi būti remiamasi klinikiniais tyrimais, įskaitant klinikinius farmakologinius tyrimus, skirtus preparato efektyvumui ir saugumui normaliomis vartojimo sąlygomis nustatyti, atsižvelgiant į terapines indikacijas žmonėms. Terapiniai privalumai turi būti didesni už galimą riziką.
Bendrieji reikalavimai
135. Klinikinė informacija turi būti tokia išsami, kad nekiltų abejonių pagrįstam ir moksliškai pripažįstamam sprendimui, kad vaistinis preparatas atitinka registravimo kriterijus, priimti. Svarbiausia, kad būtų pateikti visi: tiek palankūs, tiek ir nepalankūs, klinikinių tyrimų rezultatai.
136. Prieš klinikinius tyrimus visuomet turi būti atlikti atitinkami farmakologiniai ir toksikologiniai tyrimai su gyvūnais pagal IV dalies „Toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai“ reikalavimus. Tyrėjas privalo susipažinti su farmakologinių ir toksikologinių tyrimų išvadomis, o tam pareiškėjas klinikiniam tyrimui turi pateikti bent tyrėjo brošiūrą, kurioje būtų visa svarbi iki klinikinio tyrimo sukaupta informacija, apimanti cheminius, farmacinius ir biologinius duomenis, toksikologinius, farmakokinetinius ir farmakodinaminius gyvūnų tyrimų duomenis, taip pat ankstesnių klinikinių tyrimų rezultatus ir atitinkamus duomenis, pagrindžiančius pasiūlyto tyrimo pobūdį, mastą ir trukmę; Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai pareikalavus, turi būti pateikiamos išsamios farmakologinės ir toksikologinės ataskaitos. Prieš pradedant žmogaus ar gyvūninės kilmės medžiagų klinikinį tyrimą, turi būti panaudotos visos galimos priemonės užkratams išvengti.
Tyrimų atlikimas
137. Visos klinikinių tyrimų fazės, tarp jų ir bioprieinamumo bei bioekvivalentiškumo tyrimai, turi būti suplanuoti, įvykdyti ir pateikta ataskaita pagal geros klinikinės praktikos taisykles.
138. Visi klinikiniai tyrimai turi būti atlikti laikantis etikos principų, kurie nurodyti naujausioje Helsinkio Deklaracijos redakcijoje. Iš esmės turi būti gauti ir dokumentuoti visų informuotų asmenų laisva valia duoti sutikimai.
139. Tyrimo protokolas (taip pat ir statistinis planas), techninės sąlygos ir dokumentacija turi būti pateikti tyrimo užsakovo ir/arba tyrėjo atitinkamo etikos komiteto nuomonei gauti. Tyrimas negali būti pradėtas, kol raštu negauta šio komiteto nuomonė.
140. Turi būti pateiktos iš anksto nustatytos, sistemingai aprašytos klinikinių tyrimų organizavimo, atlikimo, duomenų rinkimo, dokumentavimo ir tvirtinimo procedūros.
141. Už radiofarmacinių preparatų klinikinių tyrimų atlikimą turi atsakyti medicinos gydytojai, kuriems leista taikyti radionuklidus sveikatos priežiūros tikslais.
142. Vaistinio preparato registravimo liudijimo turėtojas turi pasirūpinti dokumentų kaupimu archyve:
142.1. tyrėjas turi pasirūpinti, kad paciento tapatybės kodas būtų saugomas ne trumpiau kaip 15 metų po to, kai tyrimas baigtas arba nutrauktas;
142.2. pacientų bylos ir kiti šaltiniai turi būti saugomi ilgiausią stacionarinės sveikatos priežiūros įstaigos arba kitos institucijos leistiną laikotarpį;
142.3. tyrimo užsakovas arba kitas duomenų savininkas turi saugoti visą kitą dokumentaciją, susijusią su tyrimu tol, kol galioja preparato registravimo liudijimas. Saugomai dokumentacijai priskiriami:
142.3.1. protokolas, taip pat ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, kartu su tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygomis, išsami informacija apie tiriamąjį preparatą, vartotą palyginamąjį vaistinį preparatą ir/arba placebą,
144. Visi duomenys ir dokumentai turi būti pateikiami, kai jų paprašo tokią teisę turinti institucija.
145. Išsami informacija apie kiekvieną klinikinį tyrimą turi būti pateikiama Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai:
145.1. tyrimo protokolas, kuriame turi būti ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, taip pat tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygos bei išsami informacija apie tiriamąjį vaistinį preparatą;
145.3. tyrėjų sąrašas, kiekvieno tyrėjo vardas, pavardė, adresas, pareigos, kvalifikacija, pareigos atliekant klinikinį tyrimą ir valstybė, kurioje buvo atliktas tyrimas bei surinkta informacija apie kiekvieną pacientą individualiai, taip pat užpildytos kiekvieno tiriamojo duomenų anketos formos;
146. Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai sutikus, pareiškėjas gali dalies 145 punkte nurodytos informacijos neįtraukti. Tačiau ši informacija turi būti nedelsiant pateikiama, jos paprašius.
147. Kiekvieno tyrimo klinikiniai stebėjimai turi būti apibendrinami, nurodant:
147.4. jei kontroliniai tyrimai buvo atlikti laikantis anksčiau nurodytų sąlygų, ar kontrolinė grupė:
147.6. išsamią informaciją apie pacientus, kurie galėjo priklausyti didesnės rizikos grupei, pvz., senyvo amžiaus žmonės, vaikai, nėščios moterys arba moterys menstruacijų metu, arba kurių fiziologinei arba patologinei būklei įvertinti reikia specialaus tyrimo;
147.7. efektyvumo parametrus ar jo vertinimo kriterijus bei pagal šiuos parametrus gautus rezultatus;
148. Tyrimo išvadose tyrėjas turi pateikti savo nuomonę apie preparato saugumą normaliomis vartojimo sąlygomis, jo toleravimą, efektyvumą bei visą naudingą informaciją, susijusią su indikacijomis ir kontraindikacijomis, dozavimu ir vidutine gydymo trukme, taip pat ir visas specialiąsias atsargumo priemones, kurių turi būti imamasi gydymo metu, bei klinikinius perdozavimo simptomus. Pateikdamas daugiacentrio tyrimo rezultatus, pagrindinis tyrėjas savo išvadose turi pateikti nuomonę apie tiriamojo vaistinio preparato saugumą ir efektyvumą visų centrų vardu.
149. Be to, tyrėjas visada turi pateikti savo pastabas apie:
149.1. bet kokius pripratimo ir polinkio vartoti preparatą požymius arba sunkumus, siekiant atpratinti pacientus nuo vaistinio preparato;
150. Išsami informacija apie naują vaistinių medžiagų derinį turi atitikti reikalaujamą apibūdinant naujus vaistinius preparatus. Privalu įrodyti, kad derinys saugus ir efektyvus.
151. Neįtraukus visų duomenų arba jų dalies, privalu paaiškinti kodėl. Tyrimų metu gavus netikėtų duomenų, turi būti atliekami papildomi ir peržiūrimi atlikti ikiklinikiniai toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai.
Jei vaistinis preparatas yra skirtas vartoti ilgą laiką, turi būti pateikiama išsami informacija apie bet kokius farmakologinio poveikio pakitimus po pakartotinio vartojimo, taip pat ir nustatytą ilgalaikį dozavimą.
Klinikinė farmakologija
152. Aprašant farmakodinaminį vaistinio preparato poveikį, turi būti nurodyta:
152.1. farmakodinaminis poveikis, susijęs su efektyvumu, kuris atskleidžiamas:
153. Aprašant vaistinio preparato farmakokinetiką, turi būti nurodyta:
154. Sąveikos aprašomos:
154.1. jei vaistinis preparatas paprastai vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, turi būti pateikiama išsami informacija apie bendro vartojimo tyrimus, atliktus siekiant nustatyti galimus farmakologinio poveikio pokyčius;
154.2. turėtų būti aprašyta ir aptarta farmakodinaminė/farmakokinetinė vaistų sąveika, ypač klinikinė sąveikos svarba, bei tokių duomenų įtraukimas į vaistinio preparato charakteristikų santraukoje pateikiamą informaciją apie vaistų sąveikas, jei:
154.2.1. yra nustatyta medžiagos ir kitų medicininių preparatų arba medžiagų, tokių kaip alkoholis, kofeinas, tabakas arba nikotinas, kurie gali būti vartojami vienu metu, farmakodinaminė/farmakokinetinė sąveika, arba
Bioprieinamumas/ bioekvivalentiškumas
155. Bioprieinamumas turi būti įvertinamas visais atvejais, kai tai būtina, pvz., kai gydomosios dozės artimos toksinėms dozėms arba jei anksčiau atliekant tyrimus buvo nustatyta nukrypimų, tokių kaip kintanti rezorbcija, kurie gali turėti įtakos farmakodinaminiam poveikiui.
Klinikinis efektyvumas ir saugumas
157. Klinikiniai tyrimai turi būti atliekami kaip kontroliuojamieji ir, jei įmanoma, atsitiktinės atrankos būdu; bet koks kitas būdas turi būti pagrįstas. Kontrolinių grupių gydymas atskirais atvejais gali skirtis, be to, jis priklauso ir nuo etinių nuostatų. Todėl kai kuriais atvejais labiau tiktų palyginti naujo vaistinio preparato efektyvumą su pripažinto, įrodytos gydomosios vertės vaistinio preparato efektyvumu, negu tiriamąjį preparatą lyginti su placebu.
Kiek įmanoma, ypač atliekant tuos tyrimus, kai preparato poveikio negalima objektyviai nustatyti, turi būti imamasi priemonių, įskaitant atsitiktinės atrankos ir akluosius metodus, kad būtų išvengta subjektyvumo.
158. Tyrimo protokole turi būti išsamus taikytų statistinių metodų aprašas, pacientų skaičius ir jų įtraukimo į tyrimą pagrindimas (taip pat ir tyrimo galios apskaičiavimas), statistinės svarbos laipsnio ir statistinio matavimo vienetų aprašai. Priemonės, kurių imtasi siekiant išvengti subjektyvumo, ypač atsitiktinės atrankos metodai, turi būti dokumentuoti. Vien to, kad į tyrimą įtraukta daug asmenų, nepakanka, kad tyrimas būtų laikomas tinkamai kontroliuojamu.
159. Klinikiniai tvirtinimai dėl vaistinių preparatų efektyvumo arba saugumo normaliomis vartojimo sąlygomis, kurie nėra moksliškai pagrįsti, negali būti priimami kaip tinkami įrodymai.
160. Duomenų apie vaistinių preparatų efektyvumą ir saugumą vertė normaliomis vartojimo sąlygomis labai padidėtų, jei tokių duomenų būtų gaunama iš kelių kompetentingų nepriklausomai dirbančių tyrėjų.
161. Tiriant vakcinas ir serumus labai svarbi tiriamųjų imuninė būklė ir amžius bei vietos epidemiologija, todėl tyrimo metu jie turi būti nuolat stebimi ir išsamiai aprašomi.
Tiriant gyvas susilpnintas vakcinas, klinikiniai tyrimai turi būti planuojami taip, kad būtų įmanoma nustatyti galimą imunizuojamojo agento perdavimą iš skiepyto asmens neskiepytiems asmenims. Jei perdavimas įmanomas, turi būti įvertintas genotipinis ir fenotipinis imunizuojamojo agento stabilumas.
Skiriant vakcinas ir alergenus, į vėlesnius tyrimus, atliekamus po klinikinio tyrimo, turi būti įtraukiami atitinkami imunologiniai testai, o jei reikia, ir antikūnų nustatymas.
162. Eksperto išvadose turi būti aptartas atskirų tyrimų tinkamumas, įvertinant jų metu taikytų metodų saugumą ir pagrįstumą.
163. Visi nepageidaujami reiškiniai, taip pat ir nenormalūs laboratorinių tyrimų rezultatai turi būti pateikiami individualiai ir aptariami. Ypač:
164. Kritinis santykinio saugumo įvertinimas, atsižvelgiant į nepageidaujamą poveikį, siejant jas su:
Paraiškos dokumentacija ypatingomis aplinkybėmis
166. Jei pareiškėjas dėl tam tikrų terapinių indikacijų sugeba paaiškinti, kad negali pateikti išsamių duomenų apie vaistinio preparato efektyvumą ir saugumą normaliomis vartojimo sąlygomis, kadangi indikacijos, dėl kurių planuojama skirti preparatą, pasitaiko taip retai, kad paraiškos teikėjas pagrįstai negali gauti išsamių įrodymų, arba mokslo pasiekimai išsamiai informacijai gauti per menki, arba tokios informacijos rinkimas prieštarautų bendrai priimtiems medicinos etikos principams, registravimo liudijimą galima išduoti tokiomis sąlygomis:
166.1. pareiškėjas užbaigia nustatytą tyrimų programą per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos nustatytą laiką ir šių tyrimų duomenys turi sudaryti naudos ir rizikos pakartotinio įvertinimo pagrindą;
166.2. vaistinis preparatas išduodamas tik pagal receptą ir tam tikrais atvejais gali būti vartojamas tik esant griežtai paciento sveikatos priežiūrai, jei galima – stacionare, o skiriant radiofarmacinius preparatus – įgalioto asmens priežiūroje;
Patirtis, pateikus vaistinį preparatą į rinką
167. Jei vaistinis preparatas registruotas kitose šalyse, turi būti pateikiama informacija apie šio vaistinio preparato ir vaistinių preparatų, turinčių tos pačios veikliosios medžiagos ar medžiagų, sukeltą nepageidaujamą poveikį, jei įmanoma, susiejant jį su vaistinių preparatų suvartojimo apimtimis. Turi būti pateikti duomenys, svarbūs vaistinių preparatų saugumui įvertinti, iš viso pasaulio.
Šiuo atveju nepageidaujama reakcija į vaistą – tai tokia žalinga ir nepalanki organizmo reakcija, kuri pasireiškia žmogui vartojant įprastas vaistinio preparato dozes profilaktiškai, diagnozei nustatyti arba ligai gydyti, arba fiziologinei funkcijai paveikti.
168. Jei vakcinos registruotos kitose šalyse, turi būti pateikti duomenys apie skiepytų asmenų stebėseną, jei jos turima, kad būtų galima įvertinti konkrečios ligos paplitimą skiepytų ir neskiepytų asmenų tarpe.
Pripažintas medicininis vartojimas
170. Kai vaistinio preparato sudedamųjų medžiagų vartojimas yra praktiškai įteisintas ir efektyvumas pripažintas, turi būti laikomasi šių specialių reikalavimų:
170.1. kriterijai, į kuriuos reikia atsižvelgti nustatant, ar vaistinių preparatų sudedamosios dalys priskirtinos „pripažinto medicininio vartojimo“ kategorijai, yra šie: medžiagos vartojimo laikotarpis, kiekybiniai medžiagos vartojimo aspektai, medžiagos vartojimo mokslinis suinteresuotumas, atsispindintis mokslinėje literatūroje, ir mokslinių įvertinimų darna. Nors šiai kategorijai priskiriant atskiras medžiagas, jų vartojimo laikotarpis gali skirtis, tačiau bet kuriuo atveju šis laikotarpis neturi būti trumpesnis kaip dešimt metų nuo pirmo sistemingo ir dokumentuoto tos medžiagos kaip vaistinio preparato vartojimo pradžios;
170.2. pareiškėjo pateikta dokumentacija turėtų aprėpti visus efektyvumo įvertinimo aspektus, į ją turi būti įtraukta atitinkamos literatūros apžvalga arba pateiktos nuorodos į ją, atsižvelgiant į atliktus tyrimus prieš pateikiant vaistinį preparatą į rinką ir po to, ir į mokslinę literatūrą apie vartojimo patirtį remiantis atliktais epidemiologiniais, ir ypač palyginamaisiais epidemiologiniais, tyrimais. Turėtų būti pateikta visa – palanki ir nepalanki informacija;
170.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas į bet kokios informacijos trūkumą ir būtina pagrįsti, kodėl neatlikus kai kurių tyrimų galima pripažinti efektyvumo įrodymus;
170.4. eksperto išvadose turi būti paaiškinta, kuo svarbūs pateikti duomenys apie preparatą, kuris skiriasi nuo registruojamo. Turi būti nuspręsta, ar ištirtąjį preparatą, nepaisant skirtumų, galima laikyti panašiu į preparatą, kuriam bus išduotas registravimo liudijimas;
Priedo pakeitimai:
Nr. V-377, 2003-06-24, Žin., 2003, Nr. 64-2919 (2003-06-30), i. k. 1032250ISAK000V-377
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo
taisyklių 7 priedas
VAISTINIŲ PREPARATŲ ANALITINIŲ, FARMAKOTOKSIKOLOGINIŲ IR KLINIKINIŲ TYRIMŲ STANDARTAI IR PROTOKOLAI
I. BENDRIEJI PRINCIPAI
1. Dokumentai, pridedami prie paraiškos įregistruoti vaistinį preparatą pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių, patvirtintų Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymu Nr. 669, pateikiami vadovaujantis Vaistinių preparatų analitinių, farmakotoksikologinių ir klinikinių tyrimų standartų ir protokolų (toliau – Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai) reikalavimais ir Europos Komisijos rekomendacijomis dėl Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių, išspausdintomis 2 B tome (Informacija pareiškėjams, žmonėms skirti vaistiniai preparatai, dokumentų pateikimas ir turinys, bendras techninis dokumentas (BTD)).
Vaistinių preparatų tyrimų standartai ir protokolai suderinti su Komisijos direktyvos 2003/63/EB, priimtos 2003 m. birželio 25 d. ir papildančios Direktyvą 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, susijusio su žmonėms skirtais vaistais, reikalavimais.
2. Dokumentai pateikiami penkiais moduliais: 1 modulyje pateikiama administracinė informacija, 2 modulyje – kokybės, ikiklinikinė ir klinikinė santraukos; 3 modulyje – cheminė, farmacinė ir biologinė informacija; 4 modulyje – ikiklinikiniai protokolai, 5 modulyje – klinikinių tyrimų protokolai. Toks reikalavimas taikomas visiems THK (Tarptautinė techninių reikalavimų dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų registracijos derinimo konferencija) regionams (Europos Bendrijai, Jungtinėms Amerikos Valstijoms, Japonijai). Šie penki moduliai pateikiami griežtai laikantis formos, turinio ir numeravimo sistemos, nustatytos minėtomis Europos Komisijos rekomendacijomis dėl Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių, išspausdintomis 2 B tome.
3. BTD reikia pateikti kartu su paraiška bet kurio tipo vaistinio preparato rinkodaros teisei gauti nepriklausomai nuo jos suteikimo procedūros (savitarpio pripažinimo, nacionalinės) ir paraiškos tipo. BTD pateikiamas dėl įvairių rūšių preparatų, įskaitant preparatus, kurių sudėtyje yra naujų cheminių medžiagų (NCMS), radiofarmacinius preparatus, preparatus iš plazmos, vakcinas, augalinius vaistinius preparatus ir kt.
Šiuose Vaistinių preparatų tyrimų standartuose ir protokoluose vaistinio preparato rinkodaros teisės suteikimas – vaistinio preparato registracija Lietuvos Respublikoje ar Europos Bendrijoje; vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas – pareiškėjas, kurio vardu suteikta vaistinio preparato rinkodaros teisė, Lietuvos Respublikoje – išduotas vaistinio preparato registravimo liudijimas.
4. Rengdamas paraiškos registruoti vaistinį preparatą dokumentus, pareiškėjas taip pat atsižvelgia į mokslines rekomendacijas dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų kokybės, saugumo ir veiksmingumo, patvirtintas Žmonėms skirtų vaistinių preparatų komiteto (VPK) ir paskelbtas Europos vaistų agentūros (EVA), kitas rekomendacijas dėl vaistų Bendrijoje ir Komisijos paskelbtas įvairiuose Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių tomuose.
Šiame dokumente veiksmingumas atitinka Lietuvos Respublikos vaistų įstatyme (Žin., 1996, Nr. 116-2701) vartojamą sąvoką „efektyvumas“.
5. Kokybės (cheminės, farmacinės ir biologinės) dokumentams taikomi visų Europos farmakopėjos monografijų, įskaitant bendrąsias monografijas ir bendruosius skyrius, reikalavimai.
6. Gamybos procesas turi atitikti Komisijos direktyvos 91/356/EEB, priimtos 1991 m. birželio 13 d. ir nustatančios žmonėms skirtų vaistinių preparatų geros gamybos praktikos principus ir rekomendacijas, bei Komisijos priimtą Geros gamybos praktikos vadovą, paskelbtą „Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių“ 4 tome.
7. Visa atitinkamo vaistinio preparato vertinimui svarbi informacija turi būti įtraukiama į paraišką, nesvarbu, ar ji palanki, ar nepalanki. Ypač išsami informacija turi būti pateikiama apie su vaistiniu preparatu susijusius farmakotoksikologinius ar klinikinius tyrimus, kurie dar nebaigti arba kuriuos baigti atsisakyta, ir (arba) užbaigtus tyrimus, kurie susiję su terapinėmis indikacijomis, nepateiktomis registravimui.
8. Klinikiniai tyrimai turi atitikti Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB reikalavimus dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros klinikinės praktikos atliekant žmonėms skirtų vaistinių preparatų klinikinius tyrimus įdiegimu, derinimo. Vertinant paraišką turi būti atsižvelgta į geros klinikinės praktikos ir etikos principus, kuriais buvo vadovaujamasi atliekant (planuojant, vykdant ir rengiant protokolus) klinikinius tyrimus ne Europos Bendrijoje, jei jie susiję su vaistiniais preparatais, kuriuos numatoma vartoti Europos Bendrijoje. Šie principai turi atitikti Direktyvos 2001/20/EB nuostatas. Jie turi būti atlikti laikantis etinių principų, kurie įvardyti, pavyzdžiui, Helsinkio deklaracijoje.
9. Ikiklinikiniai (farmakotoksikologiniai) tyrimai turi būti atliekami laikantis Tarybos direktyvos 87/18/EEB dėl įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su geros laboratorinės praktikos principų taikymu bei jų taikymo cheminių medžiagų tyrimams patikrinimu, suderinimo ir 88/320/EEB dėl geros laboratorinės praktikos kontrolės ir įvertinimo reikalavimų.
10. Su gyvūnais atliekami tyrimai turi atitikti Tarybos direktyvos 86/609/EEB dėl valstybių narių įstatymų ir kitų teisės aktų, susijusių su tyrimams ir kitiems mokslo reikalams naudojamų gyvūnų apsauga, reikalavimus.
11. Pareiškėjas (vaistinio preparato rinkodaros teisės turėtojas) turi pateikti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Sveikatos apsaugos ministerijos (toliau – Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba/Tarnyba) bet kokią naują informaciją, kurios nėra paraiškoje, ir visą farmakologinio budrumo, informaciją, kad būtų galima kontroliuoti naudos ir rizikos vertinimą. Įregistravus vaistinį preparatą, apie bet kokius duomenų pakeitimus, Komisijos reglamento (EB) Nr. 1084/2003 nustatyta tvarka, taip pat Komisijos leidinio Vaistinių preparatų reglamentavimo Europos Bendrijoje taisyklių 9 tome numatyta tvarka, turi būti informuota Tarnyba.
12. Vaistinių preparatų standartai ir protokolai skirstomi į keturias dalis:
12.1. I dalyje aprašoma paraiškos forma, preparato charakteristikų santraukos, pakuotės ženklinimo, informacinio lapelio ir standartinių paraiškų pateikimo reikalavimai (1–5 moduliai);
12.2. II dalyje pateikiami leidžiami nukrypimai rengiant specialias registravimo paraiškos bylas, t. y. pripažinto medicininio vartojimo, iš esmės panašių vaistinių preparatų, sudėtinių vaistinių preparatų, panašių biologinių preparatų, taip pat, kai rengiamos paraiškos išimtinėmis aplinkybėmis ir mišrios paraiškos (iš dalies bibliografinės, iš dalies pateikiant atliktų tyrimų duomenis);
12.3. III dalyje aprašomi ypatingieji paraiškos registruoti biologinius vaistinius preparatus (pagrindinė plazmos byla; pagrindinė vakcinos antigeno byla), radiofarmacinius, homeopatinius vaistinius preparatus, augalinius vaistinius preparatus ir retuosius vaistinius preparatus reikalavimai.
Šiame dokumente retieji vaistiniai preparatai – vaistiniai preparatai, įrašyti į Bendrijos retųjų vaistinių preparatų registrą;
12.4. IV dalyje aprašomi pažangios terapijos vaistiniai preparatai bei specifiniai reikalavimai genų terapijos vaistiniams preparatams (žmogaus autologinės ir alogeninės sistemų arba ksenogeninės sistemos naudojimas), ląstelių (tiek žmogiškos, tiek gyvūninės kilmės) terapijos vaistiniams preparatams ir ksenogeniniams vaistiniams preparatams, skirtiems transplantacijai.
II. BENDRIEJI PARAIŠKOS REGISTRUOTI VAISTINĮ PREPARATĄ DOKUMENTŲ RENGIMO REIKALAVIMAI
1 modulis. Administracinė informacija
14. Paraiškoje turi būti nurodyta:
14.1. vaistinio preparato – paraiškos objekto – pavadinimas ir veikliųjų vaistinių medžiagų pavadinimai, vaisto forma, vartojimo būdas, stiprumas ir pateikimo į rinką forma, įskaitant pakuotę;
15. Pareiškėjas nustato paraiškos tipą ir nurodo, kokius pavyzdžius, jei tokių yra, jis pateikia kartu.
16. Prie administracinių duomenų pridedama: gamybos licencijų, nurodytų Direktyvos 2001/83/EB 40 straipsnyje, kopijos kartu su sąrašu šalių, kuriose tokia licencija buvo išduota, visų preparato charakteristikų santraukų, parengtų Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsniu nustatyta tvarka ir patvirtintų valstybių narių, kopijos ir šalių, kurioms paraiška buvo pateikta, sąrašas.
17. Kaip numatyta paraiškos formoje, pareiškėjai turi pateikti išsamią inter alia informaciją apie vaistinį preparatą – paraiškos objektą, teisinį paraiškos pagrindą, siūlomą rinkodaros teisės turėtoją ir gamintoją (-us), informaciją apie retojo vaistinio preparato statusą, mokslines rekomendacijas ir pediatrines plėtojimo programas.
18. Pareiškėjas kartu su paraiška turi pateikti:
18.1. siūlomą preparato charakteristikų santrauką, parengtą pagal Bendrųjų vaistinio preparatų registravimo taisyklių 23 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 11 straipsnio nuostatomis, reikalavimus;
18.2. siūlomus vidinės ir išorinės pakuotės ženklinimo ir informacinio lapelio tekstus. Šie tekstai turi atitikti sveikatos apsaugos ministro nustatytus reikalavimus vaistinio preparato pakuotės ženklinimui ir informaciniam lapeliui, suderintus su Direktyvos 2001/83/EB V dalies reikalavimais;
19. Prie paraiškos pridedama: visų preparato charakteristikų santraukų, parengtų Direktyvos 2001/83/EB 11 ir 21 straipsnių nustatyta tvarka ir patvirtintų valstybių narių, kopijos ir sąrašas šalių, kurioms paraiška buvo pateikta.
20. Informacija apie ekspertus.
Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnio 2 dalyje nustatyta tvarka ekspertai pateikia išsamius protokolus, kuriuose išsako nuomonę apie vaistinio preparato 3, 4 ir 5 modulių dokumentus (cheminius, farmacinius ir biologinius, ikiklinikinius, klinikinius). Ekspertai turi aptarti lemiamus vaistinio preparato kokybės ir tyrimų, atliktų su gyvūnais ir žmonėmis, klausimus, išskiriant visus preparatui įvertinti svarbius duomenis.
21. Vykdant 20 punkto reikalavimus, paraiškos registruoti vaistinį preparatą 2 modulyje pateikiama bendra kokybės duomenų santrauka, ikiklinikinė (tyrimų su gyvūnais duomenys) ir klinikinė apžvalga. 1 modulyje pateikiama ekspertų pasirašyta deklaracija kartu su glausta informacija apie eksperto išsimokslinimą, kvalifikacijos kėlimą ir praktinę patirtį. Ekspertai turi turėti atitinkamą techninę arba profesinę kvalifikaciją. Turi būti deklaruoti profesiniai eksperto ir pareiškėjo ryšiai.
22. Specifiniai reikalavimai įvairių tipų paraiškoms pateikti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų III skyriuje.
23. Jei dėl vaistinio preparato vartojimo ir (arba) išmetimo galimas pavojus aplinkai, jis įvertinamas paraiškoje registruoti vaistinį preparatą ir pateikiami pasiūlymai dėl atitinkamos informacijos pakuotės ženklinime. Turi būti aptartas ir galimas pavojus aplinkai dėl vaistinių preparatų, turinčių arba sudarytų iš genetiškai modifikuotų organizmų (GMO), gamybos, kaip apibrėžta Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/18/EB dėl atsargaus genetiškai modifikuotų organizmų išleidimo į aplinką, panaikinančios Tarybos direktyvą 90/220/EEB, 2 straipsnyje.
24. Informacija apie pavojų aplinkai, Direktyvos 2001/18/EB nustatyta tvarka, atsižvelgiant į visas Komisijos išleistas instrukcijas, susijusias su minėtos direktyvos įgyvendinimu, turi būti pateikta 1 modulio priede.
25. Informaciją apie pavojų aplinkai sudaro:
25.2. visų leidimų atsargiam GMO, naudojamų moksliniams tyrimams arba išvystymo tikslams, išleidimui į aplinką pagal Direktyvos 2001/18/EB B dalį kopijos;
25.3. informacija, kurios reikalaujama Direktyvos 2001/18/EB II ir IV priedais, įskaitant susekimo ir atpažinimo būdus bei duomenis apie unikalų GMO kodą, taip pat visa papildoma informacija apie GMO arba susijusį preparatą, galinti būti svarbi vertinant pavojaus aplinkai dydį;
25.4. pavojaus aplinkai vertinimo (PAV) apžvalga, parengta remiantis informacija, įvardyta Direktyvos 2001/18/EB III ir IV prieduose, ir laikantis Direktyvos 2001/18/EB II priede nurodytų reikalavimų;
25.5. atsižvelgiant į 25.1–25.3 punktuose nurodytą informaciją ir PAĮ apžvalgą, daromos išvados, kuriomis remiantis siūloma pavojaus aplinkai valdymo strategija, susijusi su GMO ir atitinkamu preparatu ir apimanti rinkos stebėjimo planą bei bet kokios specialios informacijos, kuri turi būti įrašyta į preparato charakteristikų santrauką, pakuotės ženklinimą ir informacinį lapelį, identifikavimą;
2 modulis. Santraukos
27. Šiame modulyje apibendrinami cheminiai, farmaciniai ir biologiniai, ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys, pateikiami 3, 4 ir 5 moduliuose, taip pat pateikiami protokolai (apžvalgos), aprašyti Direktyvos 2001/83/EB 12 straipsnyje.
28. Būtina atkreipti dėmesį į kritinius dalykus, kurie turi būti analizuojami. Pateikiamos rezultatų santraukos ir lentelės. Protokoluose pateikiamos nuorodos į lenteles arba į informaciją, pateiktą pagrindiniuose 3 modulio (cheminė, farmacinė ir biologinė dokumentacija), 4 modulio (ikiklinikinė dokumentacija) ir 5 modulio (klinikinė dokumentacija) dokumentuose.
29. 2 modulio dokumentuose informacija, pateikiama laikantis formos, turinio ir numeravimo reikalavimų, nustatytų leidinio Informacija pareiškėjams 2 tome.
30. Apžvalgose ir santraukose, kurios turi atitikti keliamus reikalavimus, turi būti:
30.1. 2 modulio dokumentų turinys, t. y. 2–5 modulių dokumentuose pateiktų mokslinių dokumentų turinys;
30.2. įvadas, kuriame pateikiama informacija apie farmakologinę grupę, veikimo būdą ir siūlomą klinikinį vaistinio preparato, kurio rinkodaros teisę pageidaujama gauti, taikymą;
30.3. bendra kokybės santrauka – informacijos, susijusios su cheminiais, farmaciniais ir biologiniais duomenimis, apžvalga.
Akcentuojami pagrindiniai kritiniai kokybės parametrai ir rezultatai bei pateisinančios aplinkybės, kai nesilaikoma atitinkamų reikalavimų. Šis dokumentas turi atitikti išsamių duomenų, priskiriamų 3 dokumentų moduliui, mastą ir struktūrą;
30.4. ikiklinikinė apžvalga:
30.4.1. integruotas ir kritinis vaistinio preparato ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir in vitro įvertinimas. Nurodomas tyrimų strategijos ir atitinkamų reikalavimų nesilaikymo svarstymas ir pateisinamos aplinkybės,
30.4.2. priemaišų ir degradacijos produktų, išskyrus biologinių vaistinių preparatų, ir jų galimo farmakologinio ir toksikologinio poveikio įvertinimas. Aptariamos visos medžiagos, naudotos ikiklinikiniams tyrimams, ir pardavimui ruošiamo preparato neatitikimai: chirališkumo, cheminės formos ir priemaišų profilio skirtumai,
30.4.3. aprašant biologinius vaistinius preparatus, turi būti įvertintas medžiagos, naudotos ikiklinikiniams bei klinikiniams tyrimams, ir vaistinio preparato, ruošiamo rinkodarai, palyginamumas,
30.5. klinikinė apžvalga:
30.5.1. kritinė klinikinių duomenų, įtrauktų į klinikinę santrauką ir 5 modulį, analizė. Pateikiama nuomonė apie klinikinį vaistinio preparato ištyrimą, įskaitant kritinį tyrimų plano, susijusių sprendimų ir tyrimų atlikimo įvertinimą,
30.5.2. trumpa klinikinių duomenų, remiantis klinikinių tyrimų išvadomis, apžvalga, įskaitant svarbius apribojimus ir naudos bei rizikos santykio vertinimą. Turi būti aptartas siūlomos dozės ir indikacijų, remiantis veiksmingumo ir saugumo duomenimis, pagrįstumas ir įvertinta, kaip preparato charakteristikų santrauka ir kitos priemonės pasitarnaus racionaliam vartojimui ir padės nuspėti pavojus,
30.6. ikiklinikinė santrauka. Farmakologinių, farmakokinetinių ir toksikologinių tyrimų su gyvūnais ir in vitro rezultatai pateikiami faktais, išdėstytais santraukos tekste ir lentelėse, tokia tvarka:
30.7. klinikinė santrauka. Pateikiama išsami klinikinės informacijos apie vaistinį preparatą, įtrauktos į 5 modulį santrauka. Ji apima biofarmacijos tyrimų, klinikinių farmakologinių tyrimų ir klinikinių veiksmingumo bei saugumo tyrimų rezultatus. Pateikiamos trumpos atskirų tyrimų apžvalgos;
30.8. apibendrinta klinikinė informacija pateikiama tokia tvarka:
3 modulis. Cheminė, farmacinė ir biologinė informacija apie vaistinius preparatus, kuriuose yra cheminių ir (arba) biologinių veikliųjų vaistinių medžiagų
31. Duomenys pateikiami laikantis nustatytos formos ir tvarkos. Nurodoma:
31.3. gamyba:
31.5. veikliosios vaistinės medžiagos kontrolė:
31.8. stabilumas:
31.10. farmacinis pagrįstumas:
31.11. gamyba:
31.12. pagalbinių medžiagų kontrolė:
31.13. galutinio vaistinio preparato kontrolė:
31.16. stabilumas:
31.16.2. poaprobacinis stabilumo protokolas ir įsipareigojimas dėl stabilumo, 31.16.3. stabilumo duomenys,
31.16.11. vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra arba kurių gamybai naudojami žmoginės ir (arba) gyvūninės kilmės medžiagos (TSE procedūra),
32. Pagrindiniai 3 modulio turinio principai ir reikalavimai:
32.1. cheminiai, farmaciniai ir biologiniai duomenys turi apimti visą su veikliąja vaistine medžiaga (-omis) ir su galutiniu vaistiniu preparatu susijusią informaciją: farmacinį pagrįstumą, gamybos procesą, apibūdinimą ir savybes, kokybės kontrolės procedūras ir reikalavimus, stabilumą, sudėties aprašymą ir galutinio vaistinio preparato pateikimo į rinką formą;
32.2. du pagrindiniai informacijos komplektai atitinkamai apie veikliąją vaistinę medžiagą (-as) ir galutinį vaistinį preparatą;
32.3. papildomai turi būti pateikiama išsami informacija apie pradines medžiagas ir žaliavas, naudotas veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) ir pagalbinių medžiagų, įtrauktų į galutinio vaistinio preparato formuluotę, gamybos procesų metu;
32.4. išsamiai aprašytos visos procedūros ir metodai, taikomi veikliosios vaistinės medžiagos ir galutinio vaistinio preparato gamybai ir kontrolei, kad būtų galima juos pakartoti kompetentingos institucijos atliekamų kontrolinių tyrimų metu. Visos kontrolinių tyrimų procedūros turi atitikti mokslo pasiekimus ir būti patvirtintos (atlikta jų validacija). Reikia pateikti patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatus. Jeigu atliekami kontroliniai tyrimai įtraukti į Europos farmakopėją, aprašymas pakeičiamas atitinkamomis išsamiomis nuorodomis į monografijas ir bendruosius skyrius;
32.5. Europos farmakopėjos monografijos taikomos visoms į jas įtrauktoms medžiagoms, preparatams ir vaisto formoms. Kitoms medžiagoms taikomos valstybės narės farmakopėjos;
32.6. kai medžiaga, įtraukta į Europos farmakopėją arba valstybės narės farmakopėją, buvo pagaminta taikant metodą, leidžiantį priemaišas, kurių kontrolė minėtų farmakopėjų monografijoje neaprašyta, turi būti pateikiama informacija apie šias priemaišas ir jų maksimalias leistinas vertes bei tinkamos priemaišų nustatymo procedūros aprašas. Tais atvejais, kai Europos farmakopėjos arba valstybės narės farmakopėjos specifikacija gali būti nepakankama medžiagos kokybei užtikrinti, Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba gali reikalauti iš vaistinio preparato rinkodaros teisės gavėjo tikslesnių specifikacijų. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba informuoja atsakingą už atitinkamą farmakopėją organą. Vaistinio preparato rinkodaros teisės gavėjas turi pateikti atsakingam už tą farmakopėją organui išsamią informaciją apie deklaruojamą specifikacijos neatitikimą ir papildomai taikytas specifikacijas;
32.7. kai analizės procedūros yra aprašytos Europos farmakopėjoje, jų aprašas kiekviename atitinkamame skyriuje pakeičiamas tikslia nuoroda į monografiją (-as) arba bendrąjį skyrių (-us);
32.8. kai pradinės medžiagos ir žaliavos, veiklioji vaistinė medžiaga (-os) arba pagalbinės medžiagos neaprašytos nei Europos farmakopėjoje, nei valstybės narės farmakopėjoje, gali būti pripažintas atitikimas trečiosios šalies farmakopėjos monografijai. Tokiais atvejais pareiškėjas pateikia monografijos kopiją, analizės procedūrų patvirtinimą (validaciją) ir, jei reikia, šių dokumentų išverstą tekstą;
32.9. kai veiklioji vaistinė medžiaga ir (arba) žaliava ir pradinė medžiaga arba pagalbinės medžiagos yra Europos farmakopėjos monografijos objektas, pareiškėjas gali prašyti tinkamumo sertifikato, kurį suteikia Europos vaistų kokybės direktoratas, ir pateikti jį atitinkamame šio dokumentų modulio skirsnyje. Šie Europos farmakopėjos monografijos tinkamumo sertifikatai turi pakeisti atitinkamus duomenis šio modulio skirsniuose. Gamintojas raštu laiduoja pareiškėjui, kad gamybos procesas, Europos vaistų kokybės direktoratui suteikus tinkamumo sertifikatą, nebuvo keičiamas;
32.10. tiksliai apibrėžiamos veikliosios vaistinės medžiagos gamintojas arba pareiškėjas gali parengti atskirą:
32.10.3. proceso patvirtinimo (validacijos) dokumentą, kurį pateikia Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai kaip pagrindinę veikliosios vaistinės medžiagos bylą.
Tokiu atveju gamintojas pateikia pareiškėjui visus duomenis, kurių šiam gali prireikti prisiimant atsakomybę už vaistinį preparatą. Gamintojas raštu patvirtina pareiškėjui, kad jis užtikrins kiekvienos gamybos serijos vientisumą ir neįspėjęs pareiškėjo nekeis gamybos proceso arba medžiagos specifikacijų. Jei daromi pakeitimai, Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai turi būti pateikiama paraiška su juos pagrindžiančiais dokumentais. Šie dokumentai jei jie susiję su atvira pagrindinės veikliosios vaistinės medžiagos bylos dalimi, taip pat pateikiami pareiškėjui;
32.11. naudojamos specialiosios priemonės, skirtos gyvūnų spongiforminės encefalopatijos (medžiagos iš atrajojančių gyvūnų) plitimo prevencijai: kiekvienu gamybos proceso etapu pareiškėjas parodo, kad naudotos medžiagos atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jo atnaujintus variantus, Komisijos paskelbtus Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje. Norint įrodyti, kad medžiaga atitinka minėtas rekomendacijas, pateikiamas (teikiant pirmenybę) jos tinkamumo pagal atitinkamą Europos farmakopėjos monografiją sertifikatas, kurį suteikia Europos vaistų kokybės direktoratas, arba pateikiami tokį tinkamumą įrodantys moksliniai duomenys;
32.12. atitinkamuose nurodymuose, taip pat bendrose Europos farmakopėjos monografijose ir bendruose skyriuose nustatyta tvarka pateikiama informacija apie galimo užteršimo virusinės ar nevirusinės kilmės atsitiktinėmis medžiagomis rizikos įvertinimą;
32.13. pakankamai išsamiai aprašomi visi specialūs aparatai arba įranga, kuri gali būti naudojama bet kuriame vaistinio preparato gamybos proceso ir kontrolės etape;
33. Ypatingas dėmesys skiriamas šioms pasirinktoms sudedamosioms dalims:
33.1. veikliajai vaistinei medžiagai (-oms). Pateikiama:
33.1.1. bendra ir papildoma informacija apie pradines medžiagas ir žaliavas. Nurodoma:
33.1.1.1. informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos nomenklatūrinį žymėjimą, įskaitant rekomenduojamą tarptautinį neregistruotą prekiniu ženklu pavadinimą (INN), Europos farmakopėjos pavadinimą (jei reikia), cheminį pavadinimą (-us).
33.1.1.2. struktūrinė formulė, įskaitant santykinę ir absoliučiąją stereochemiją, molekulinė formulė ir santykinė molekulinė masė. Biotechnologinių vaistinių preparatų, jei reikia, pateikiama amino rūgščių sekos schema ir santykinė molekulinė masė,
33.1.1.3. fizikocheminių ir kitų atitinkamų veikliosios vaistinės medžiagos savybių sąrašas, įskaitant biologinių vaistinių preparatų biologinį aktyvumą.
Šiame dokumente minimos pradinės medžiagos – tai visos medžiagos, iš kurių pagaminama arba ekstrahuojama veiklioji vaistinė medžiaga.
Biologinių vaistinių preparatų pradinės medžiagos – tai biologinės kilmės medžiagos, pavyzdžiui, mikroorganizmai, augalų arba gyvūnų organai ir audiniai, žmogaus ar gyvūnų ląstelės ar skysčiai (įskaitant kraują ir plazmą) ir biotechnologiniu būdu sukurtos ląstelės (ląstelių substratai, nesvarbu, ar rekombinantiniai, ar ne, įskaitant pirmines ląsteles).
Biologinis vaistinis preparatas – tai preparatas, kurio veiklioji vaistinė medžiaga yra biologinė medžiaga. Biologinė medžiaga – tai medžiaga, kuri pagaminta ar ekstrahuota iš biologinio šaltinio ir kuriai apibūdinti ir kokybei nustatyti yra svarbūs tiek fizikiniai, cheminiai, biologiniai tyrimai, tiek ir gamybos procesas bei jo kontrolė. Biologiniais vaistiniai preparatais laikomi šie preparatai: imunologiniai vaistiniai preparatai ir vaistiniai preparatai iš žmogaus kraujo ir plazmos, įvardyti Bendrosiose vaistinių preparatų registravimo taisyklėse; vaistiniai preparatai, išvardyti Reglamento (EEB) Nr. 2309/93 priedo A dalyje; pažangios terapijos vaistiniai preparatai, įvardyti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų V skyriuje.
Visos kitos medžiagos, naudojamos veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) gamybai arba ekstrakcijai, iš kurių veiklioji medžiaga tiesiogiai negaunama (pvz., reagentai, maitinamosios terpės, karvės vaisiaus serumas, priedai, buferinės medžiagos, naudojamos chromatografijoje ir kt.), priskiriamos žaliavoms,
33.1.2. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) gamybos procesas:
33.1.2.1. veikliosios vaistinės medžiagos gamybos proceso aprašymas parodo pareiškėjo įsipareigojimą dėl veikliosios vaistinės medžiagos gamybos. Kad gamybos procesas ir jo kontrolė būtų reikiamai aprašyti, atitinkama informacija turi būti pateikiama taip, kaip nurodyta EVA išleistose rekomendacijose,
33.1.2.2. nurodomos visos medžiagos, kurių reikia veikliosios vaistinės medžiagos gamybai, ir kokiu proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę, ar šios medžiagos atitinka standartus, atitinkančius jų naudojimo tikslą.
Išvardijamos žaliavos, dokumentuojama šių medžiagų kokybė ir kontrolė.
Nurodomas kiekvieno gamintojo, įskaitant rangovus, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, be to, kiekviena pasiūlyta gamybos vieta arba bazė, naudojamos medžiagoms gaminti arba tirti,
33.1.2.3. biologiniams vaistiniams preparatams taikomi šie papildomi reikalavimai:
33.1.2.3.2. atsižvelgiant į specialiųjų priemonių, susijusių su gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencija, taikymą, turi būti nurodyta, kad veiklioji vaistinė medžiaga atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jų atnaujintų variantų, Komisijos paskelbtų Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje, reikalavimus. Kai naudojami ląstelių bankai, nurodoma, kad ląstelių, jas perkeliant į gamybos procesą ar kitur, charakteristikos nepakinta,
33.1.2.3.3. pasėliai, ląstelių bankai, serumo arba plazmos pulai, kitos biologinės kilmės medžiagos ir, jei įmanoma, medžiagos, iš kurių išvardytosios medžiagos gautos, turi būti ištirtos – ar jose nėra atsitiktinių agentų,
33.1.2.3.4. jei potencialiai patogeniškų atsitiktinių agentų išvengti neįmanoma, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai užtikrinama, kad vėlesnio proceso metu šie agentai bus eliminuoti ir/ar inaktyvuoti, ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija). Kai įmanoma, vakcinos gamyba turi būti paremta pasėlių serijų sistema ir sudarytais ląstelių bankais. Gaminant bakterines ir virusines vakcinas, turi būti ištirtos pasėlių infekcinių veiksnių charakteristikos. Gyvoms vakcinoms papildomai turi būti įrodytas gyvų vakcinų pasėlių susilpnintų savybių stabilumas. Jei šio įrodymo nepakanka, silpnintos savybės taip pat turi būti patvirtintos gamybos metu,
33.1.2.3.5. turi būti aprašyta ir patvirtinta dokumentais vaistinių preparatų iš žmogaus kraujo arba plazmos pradinių medžiagų kilmė, paėmimo kriterijai bei procedūros, transportavimas ir laikymas pagal šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų IV skyriaus reikalavimus,
33.1.2.4. atitinkami duomenys apie atliktus kiekvienu kritiniu etapu kontrolinius tyrimus ir priimtinumo kriterijus, informacija apie tarpinių junginių kokybę ir kontrolę bei proceso patvirtinimą (validaciją) ir (arba) įvertinimo tyrimus,
33.1.2.5. jei potencialiai patogeniškų atsitiktinių agentų išvengti neįmanoma, atitinkama medžiaga naudojama tik tada, kai užtikrinama, kad vėlesnio proceso metu jie bus eliminuoti ir/arba inaktyvuoti ir tai turi būti patvirtinta (atlikta validacija) ir pateikiama skirsnyje, kuriame kalbama apie saugumo nuo virusų įvertinimą,
33.1.3. pateikiami duomenys, apibūdinantys veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) struktūrą ir kitas charakteristikas. Remiantis fizikocheminiais ir (arba) imunocheminiais ir (arba) biologiniais metodais, patvirtinama veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) struktūra, taip pat pateikiama informacija apie priemaišas,
33.1.4. pateikiama išsami informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) specifikacijas, taikomas atliekant įprastus kontrolinius tyrimus, šių specifikacijų pasirinkimo pateisinimas, analizės metodai ir jų patvirtinimas (validacija), taip pat atskirų serijų, pagamintų gamybos plėtojimo metu, kontrolės rezultatai,
33.1.5. referenciniai standartai arba medžiagos turi būti identifikuojami ir išsamiai aprašomi. Jei įmanoma, naudojama referencinė cheminė ir biologinė Europos farmakopėjos medžiaga,
33.1.6. pateikiamas veikliosios vaistinės medžiagos talpyklės ir uždarymo sistemos (-ų) aprašas ir specifikacijos,
33.1.7. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) stabilumas:
33.1.7.2. tinkama forma pateikiami išsamūs stabilumo tyrimų rezultatai, įskaitant informaciją apie analizės procedūras, taikytas duomenims gauti, šių procedūrų patvirtinimas (validacija),
33.2. galutinio vaistinio preparato:
33.2.1. aprašymas ir sudėtis. Informacija apima vaisto formos ir sudėties, įskaitant visas sudedamąsias galutinio vaistinio preparato dalis, aprašymą, jų kiekį vaisto formos vienete bei šių sudedamųjų dalių paskirtį:
33.2.1.2. bet kokios kilmės ir kiekio pagalbinių medžiagų, įskaitant dažiklius, konservantus, adjuvantus, stabilizatorius, tirštiklius, emulsiklius, prieskonines, kvapiąsias medžiagas ir kt.,
33.2.1.3. geriamųjų ar kitokiu būdu vartojamų vaistinių preparatų apvalkalų (kietos kapsulės, minkštos kapsulės, tiesiosios žarnos kapsulės, dengtos tabletės, plėvele dengtos tabletės, ir kt.) sudedamųjų medžiagų,
33.2.1.4. ši informacija papildoma duomenimis apie talpyklės tipu ir, jei reikia, jos uždarymo būdą, kartu pateikiant duomenis apie medicinos priemones, kuriuos naudojamos vartojant vaistinį preparatą ir kurios bus tiekiamos kartu su vaistiniu preparatu,
33.2.1.5. apibūdinant sudedamąsias vaistinio preparato dalis, vartojami įprasti terminai, nepaisant kitų Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.3 punkto reikalavimų:
33.2.1.6. medžiagos, kurios aprašytos Europos farmakopėjoje arba, jei taip nėra, valstybių narių nacionalinėje farmakopėjoje, įvardijamos pagrindiniu pavadinimu atitinkamoje monografijoje su nuoroda į farmakopėją,
33.2.1.7. kitos medžiagos įvardijamos tarptautiniais neregistruotais prekiniu ženklu pavadinimais (INN), kuriuos rekomenduoja Pasaulio sveikatos organizacija arba, jei jų nėra, tiksliais moksliniais pavadinimais; medžiagos, neturinčios tarptautinių neprekinių pavadinimų arba tikslių mokslinių pavadinimų, turi būti aprašomos nurodant, kokiu būdu ir iš ko jos pagamintos, papildytos, jei reikia, pateikiama ir kita svarbi informacija,
33.2.1.8. dažikliams žymėti naudojamas „E“ ženklas, priskirtas sveikatos apsaugos ministro 2001 m. rugpjūčio 28 d. įsakymu Nr. 455 „Dėl Dažiklių, leidžiamų naudoti vaistų gamyboje, sąrašo patvirtinimo“ (Žin., 2001, Nr. 76-2675), kuris suderintas su Tarybos direktyva 78/25/EEB dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistinius preparatus, suderinimo, ir (arba) Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 94/36/EB dėl dažiklių naudojimo maisto produktuose,
33.2.1.9. nurodant galutinio vaistinio preparato veikliųjų vaistinių medžiagų kiekybinę sudėtį, reikia, atsižvelgiant į vaisto formą, nurodyti kiekvienos veikliosios medžiagos masę arba biologinio poveikio vienetų skaičių vaisto formos vienetui, arba masės ar tūrio vienetui,
33.2.1.10. turi būti nurodytas veikliųjų vaistinių medžiagų – junginių arba darinių bendras kiekis ir, jeigu tai būtina arba svarbu, molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekis,
33.2.1.11. kai vaistinio preparato sudėtyje yra veikliosios vaistinės medžiagos, kuri bet kurioje valstybėje narėje yra paraiškos registruoti vaistinį preparatą objektas pirmą kartą ir ši medžiaga yra druska arba hidratas, jos kiekis turi būti išreikštas molekulės aktyviosios dalies arba aktyviųjų dalių kiekiu. Visų valstybėse narėse vėliau aprobuojamų vaistinių preparatų tos pačios veikliosios vaistinės medžiagos kiekis turi būti nurodomas tokiu pat būdu,
33.2.1.12. biologinio poveikio vienetais turi būti išreiškiamas medžiagų, kurių kiekio neįmanoma išreikšti chemijoje taikomais vienetais, kiekis. Jei biologinio poveikio tarptautiniai vienetai yra nustatyti Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), turi būti vartojami šie vienetai. Jei nenustatyti, turi būti išreiškiami taip, kad informacijos apie medžiagų aktyvumą nebūtų galima suprasti dviprasmiškai. Kai įmanoma, turi būti nurodomas masės vienetų biologinis aktyvumas,
33.2.2. farmacinis pagrįstumas. Šiame skyriuje pateikiama informacija apie tyrimus, atliktus siekiant nustatyti, kad vaisto forma, gamybos formuluotė ir procesas, talpyklės uždarymo sistema, mikrobiologiniai rodikliai ir vartojimo nurodymai yra tinkami, vartojant kaip numatyta ir nurodyta paraiškos registruoti vaistinį preparatą dokumentuose.
Šiame skyriuje aprašomi tyrimai skiriasi nuo įprastų kontrolės tyrimų, kai vertinama pagal specifikacijas. Identifikuojami ir apibūdinami kritiniai formuluotės parametrai ir procesų ypatumai, kurie gali būti svarbūs atgaminant serijas, vaistinio preparato funkcinėms savybėms ir kokybei. Jei reikia papildomų patvirtinamųjų duomenų, pateikiama nuoroda į atitinkamus paraiškos registruoti vaistinį preparatą 4 modulio (ikiklinikiniai protokolai) ir 5 modulio skirsnius (klinikinių tyrimų protokolai),
Pateikiama:
33.2.2.1. veikliosios vaistinės medžiagos suderinamumo su pagalbinėmis medžiagomis dokumentai ir pagrindinės veikliosios vaistinės medžiagos fizikocheminės charakteristikos, kurios gali turėti įtakos galutinio vaistinio preparato funkcinėms savybėms ir suderinamumui su kitomis veikliosiomis sudėtinių preparatų vaistinėmis medžiagomis,
33.2.2.3. atsižvelgiant į planuojamą vartojimo būdą ir vartojimą, aprašomas galutinio vaistinio preparato kūrimo procesas,
33.2.2.5. kiekvienas fizikocheminių ir biologinių galutinio vaistinio preparato savybių parametras, kuris susijęs su preparato veiksmingumu, turi būti aptartas ir patvirtintas dokumentais,
33.2.2.6. informacija apie gamybos proceso parinkimą ir optimizavimą, nurodant pradinių klinikinių tyrimų ir galutinio vaistinio preparato gamybos proceso skirtumus,
33.2.2.7. talpyklės ir jos uždarymo sistemos tinkamumo galutiniam preparatui sandėliuoti, transportuoti ir vartoti dokumentai,
33.2.2.8. dokumentai apie nesterilių ir sterilių vaistų formų mikrobiologines savybes, kurios turi atitikti Europos farmakopėjos reikalavimus,
33.2.3. galutinio vaistinio preparato gamybos procesas:
33.2.3.1. gamybos metodo apraše, rengiamame pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.4 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 8 straipsnio 3 dalies d punktu, reikalavimus, turi būti pateikiama taikytų procedūrų apžvalga. Joje turi būti:
33.2.3.1.1. gamybos etapai, įskaitant procesų kontrolę ir atitinkamus priimtinumo kriterijus, kad būtų galima įvertinti, ar šie gamybos procesai galėjo sukelti nepageidaujamus gaminamos vaisto formos sudedamųjų dalių pokyčius,
33.2.3.1.2. kai gamyba nenutrūkstama – išsamiai apibūdintos atsargumo priemonės galutinio preparato homogeniškumui užtikrinti,
33.2.3.1.3. eksperimentiniai gamybos proceso patvirtinimo (validacijos) tyrimai, jei taikomas nestandartinis gamybos metodas arba kai tai labai svarbu preparato kokybei,
33.2.3.1.4. išsami informacija apie sterilių vaistinių preparatų sterilizavimą ir/arba aseptines procedūras,
33.2.3.2. išsamūs preparato kontrolinių tyrimų, kurie gali būti atliekami tarpiniu gamybos proceso etapu, siekiant užtikrinti gamybos proceso vienodumą, dokumentai.
Šie tyrimai ypač svarbūs tikrinant vaistinio preparato gamybos formulės atitiktį, kai, išimtiniais atvejais pareiškėjas galutiniam preparatui įvertinti pasiūlo analizės metodus, kurie apima ne visų veikliųjų vaistinių medžiagų (arba pagalbinių medžiagų, kurioms taikomi tokie patys reikalavimai kaip ir veikliosioms vaistinėms medžiagoms) tyrimus.
Toks pat reikalavimas taikomas, kai galutinio preparato kokybės kontrolė priklauso nuo kontrolinių tyrimų gamybos metu, ypač jei vaistinio preparato charakteristikas iš esmės lemia jo gamybos metodas.
Būtina pateikti kritinių etapų ir esminių analizės tyrimų, atliktų gamybos procese, aprašymą, dokumentus ir patvirtinimo (validacijos) tyrimų rezultatus,
33.2.4. pagalbinių medžiagų kontrolė:
33.2.4.1. visos medžiagos, kurių reikia pagalbinių medžiagų gamybai, ir kokio proceso metu naudojama konkreti medžiaga. Pateikiama informacija apie šių medžiagų kokybę ir kontrolę. Informacijoje turi atsispindėti, ar šios medžiagos atitinka standartus, apibrėžiančius jų taikymą.
Dažikliai visais atvejais turi atitikti sveikatos apsaugos ministro 2001 m. rugpjūčio 28 d. įsakymą, kuris suderintas su Tarybos direktyva 78/25/EEB dėl valstybių narių įstatymų, susijusių su dažikliais, kurių gali būti dedama į vaistinius preparatus, suderinimo, ir (arba) Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 94/36/EB dėl dažiklių naudojimo maisto produktuose, reikalavimus, taip pat grynumo kriterijus, nustatytus Direktyva 95/45/EB ir paskutiniais jos pakeitimais,
33.2.4.2. išsamios kiekvienos pagalbinės medžiagos specifikacijos ir jų pagrįstumas. Analizės procedūros turi būti tinkamai patvirtintos (atlikta validacija),
33.2.4.3. ypatingas dėmesys skiriamas žmoginės ir gyvūninės kilmės pagalbinėms medžiagoms:
33.2.4.3.1. atsižvelgdamas į specialiųjų gyvūnų spongiforminės encefalopatijos plitimo prevencijos priemonių taikymą, pareiškėjas turi pagrįsti, kad ir vaistiniame preparate esančios pagalbinės medžiagos atitinka Rekomendacijų, kaip sumažinti gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per vaistinius preparatus riziką ir jų atnaujintų variantų, Komisijos paskelbtų Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje, reikalavimus,
33.2.4.4. naujos pagalbinės medžiagos, laikantis šių reikalavimų:
33.2.4.4.1. išsamūs pagalbinių medžiagų, pirmą kartą naudojamų vaistinio preparato gamybai arba skirtų naujam vartojimo būdui gamybos, apibūdinimo ir kontrolės duomenys ir nuorodos į patvirtinančius neklinikinius ir klinikinius saugumo duomenis, pateikiant juos tokia pačia forma kaip ir veikliosios vaistinės medžiagos,
33.2.4.4.2. tiksli cheminė, farmacinė ir biologinė informacija. Ši informacija turi būti parengta taip pat, kaip 3 modulio dokumentų skirsnyje, skirtame veikliajai vaistinei medžiagai (-oms),
33.2.4.4.3. informacija apie naują pagalbinę medžiagą (-as) gali būti pateikta atskiru ankstesniuose punktuose apibūdintos formos dokumentu. Tais atvejais, kai pareiškėjas ir pagalbinės medžiagos gamintojas yra skirtingi, minėtasis atskiras dokumentas pateikiamas pareiškėjui, kuris turi jį pateikti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai,
33.2.5. galutinio vaistinio preparato kontrolė:
33.2.5.1. vertinant galutinio preparato kokybę, vaistinio preparato serija suprantama kaip visi vaisto formos vienetai, kurie yra pagaminti iš to paties pradinių medžiagų kiekio ir apdoroti ta pačia gamybos ir/ar sterilizacijos operacijų seka arba nenutrūkstamo gamybos proceso atveju – visi vienetai, pagaminti per nustatytą laiką,
33.2.5.2. išskyrus atvejus, kai tinkamai pagrįsta kitaip, didžiausias leistinas galutinio preparato veikliosios vaistinės medžiagos kiekio nuokrypis gamybos metu negali būti didesnis kaip 5%,
33.2.6. referenciniai standartai arba naudojamos medžiagos.
Referenciniai preparatai ir standartai, naudojami galutinio vaistinio preparato kontroliniams tyrimams, identifikuojami ir išsamiai aprašomi, jei nebuvo pateikti skirsniuose, skirtuose veikliajai vaistinei medžiagai;
33.2.7. galutinio vaistinio preparato talpyklė ir uždarymo sistema.
Aprašoma talpyklė ir jos uždarymo sistema (-os), įskaitant vidinės pakuotės visų medžiagų identiškumą ir jų specifikacijas. Specifikacijos apima aprašymą ir identifikavimą. Jei reikia, įtraukiami nefarmakopėjos metodai (tik patvirtinti, t. y. jei atlikta validacija).
Pateikiamas trumpas nefunkcionalių išorinės pakuotės medžiagų apibūdinimas, papildoma informacija apie funkcines išorinės pakuotės medžiagas,
33.2.8. galutinio vaistinio preparato stabilumas:
33.2.8.2. tinkama forma pateikiami išsamūs stabilumo tyrimų rezultatai, įskaitant informaciją apie analizės procedūras, naudotas duomenims gauti ir šių procedūrų patvirtinimas (validacija); aprašant vakcinas, jei reikia, pateikiama informacija apie kumuliacinį stabilumą,
4 modulis. Ikiklinikiniai protokolai
34. 4 modulio dokumentus sudaro:
34.3. farmakologija:
34.4. farmakokinetika:
34.5. toksikologija:
35. 4 dokumentų modulio turinys turi būti pateikiamas laikantis nustatytų principų ir reikalavimų:
35.1. ypatingas dėmesys skiriamas:
35.1.1. farmakologiniams ir toksikologiniams tyrimams, kurie turi parodyti:
35.1.1.1. galimą preparato toksiškumą ir bet kokį pavojingą arba kitą nepageidaujamą toksinį poveikį, kurį gali sukelti siūlomas įprastas vartojimas žmogui; toks poveikis turi būti įvertintas atsižvelgiant į konkrečią patologinę būklę,
35.1.1.2. farmakologinės preparato savybes, tiek kokybiniu, tiek kiekybiniu aspektu jas siejant su planuojamu taikymu žmogui. Tyrimų rezultatai turi būti patikimi ir bendrai taikytini. Kai reikia, planuojant eksperimentinius metodus ir vertinant gautus rezultatus, turi būti taikomos matematinės ir statistinės procedūros. Be to, būtina, kad gydytojui praktikui būtų pateikiama informacija apie preparato gydomąsias ir toksikologines savybes,
35.1.2. biologiniams vaistiniams preparatams, tokiems kaip imunologiniai vaistiniai preparatai ir preparatai iš žmogaus kraujo ar plazmos, šiuose punktuos nurodyti reikalavimai toksikologiniams ir farmakologiniams tyrimams turėtų būti pritaikyti kiekvienam preparatui atskirai. Pareiškėjas turi pagrįsti tokių tyrimų programą. Parenkant tyrimų programą būtina atsižvelgti į šiuos dalykus:
35.1.2.1. visi tyrimai, kurių metu reikia pakartotinai vartoti preparatą, turi būti planuojami atsižvelgiant į galimą antikūnų gamybos indukciją ir interferenciją,
35.1.2.2. turi būti ištirtas poveikis reprodukcinei funkcijai, toksiškumas gemalui/vaisiui ir perinatalinis toksiškumas, galimas mutageninis ir kancerogeninis poveikis. Jei įtariama, kad tokius poveikius sukelia ne veikliosios medžiagos, bet kitos sudedamosios medžiagos, tokį ištyrimą galima pakeisti jų pašalinimo patvirtinimu (validacija);
35.1.3. turi būti ištirta pagalbinių medžiagų, pirmą kartą vartojamų vaistų gamyboje, toksikologija ir farmakokinetika;
35.2. farmakologija. Farmakologiniai tyrimai atliekami dviem kryptimis:
35.2.1. pirma, tinkamai turi būti ištirtas ir aprašytas poveikis, kuriuo paremtas planuojamas preparato taikymas gydymo tikslais. Jei įmanoma, taikomi pripažinti ir patvirtinti (atlikta validacija) tyrimo tiek in vivo, tiek in vitro būdai. Nauji eksperimentiniai metodai turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima pakartoti. Rezultatai turi būti pateikiami kiekybiškai, pavyzdžiui, naudojant poveikio priklausomybės nuo dozės, poveikio priklausomybės nuo laiko kreives ir pan. Jei įmanoma, palyginama su panašaus terapinio poveikio medžiagos arba medžiagų duomenimis,
35.2.2. antra, pareiškėjas turi ištirti galimą medžiagos nepageidaujamą farmakodinaminį poveikį fiziologinėms funkcijoms. Šie tyrimai turi būti atliekami sudarant ekspozicijas, kurios gali būti planuojamo terapinio vartojimo metu arba jas viršijančias. Eksperimentiniai metodai, išskyrus tuos atvejus, kai taikomos standartinės procedūros, turi būti aprašyti taip išsamiai, kad juos būtų galima pakartoti, o tyrėjas privalo juos patvirtinti (atlikti validaciją). Turi būti ištirti bet kokie įtariami poveikio dėl pakartotinio tos pačios medžiagos vartojimo pokyčiai.
Veikliųjų vaistinių medžiagų derinių tyrimus gali paskatinti farmakologinės arba terapinio poveikio prielaidos. Pirmuoju atveju derinio terapinė vertė turi būti įrodyta farmakodinaminiu tyrimu. Antruoju atveju, kai derinio mokslinio pagrindimo ieškoma terapinio eksperimento būdu, tyrimais turi būti nustatyta, ar siekiamą šio derinio poveikį galima pademonstruoti naudojant gyvūnus, taip pat turi būti įvertinta visų papildomų poveikių svarba;
35.3. farmakokinetika. Taikomi šie reikalavimai:
35.3.1. farmakokinetika reiškia veikliosios vaistinės medžiagos ir jos metabolitų likimo organizme tyrinėjimą, kuris apima šių medžiagų rezorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo (biotransformacijos) ir išskyrimo įvertinimą,
35.3.2. šios atskiros fazės gali būti tiriamos taikant fizikinius, cheminius, galimus biologinius metodus ir betarpiškai stebint pačios medžiagos farmakodinaminį poveikį,
35.3.3. informacija apie pasiskirstymą ir eliminaciją privaloma visais atvejais, jei tokie duomenys būtini norint nustatyti dozavimą žmogui, taip pat chemoterapinių medžiagų (antibiotikų ir pan.) ir medžiagų, kurių vartojimas priklauso ne nuo jų, farmakodinaminio poveikio (pvz., daugelio diagnostinių medžiagų ir pan.), atveju,
35.3.4. taip pat gali būti atliekami in vitro tyrimai, teikiant pirmenybę žmoginės kilmės medžiagų, lyginant su gyvūninės kilmės medžiagomis, panaudojimui (pvz., susijungimui su baltymais, metabolizmui, vaistų sąveikai),
35.3.5. būtinas visų farmakologiškai veiklių medžiagų farmakokinetikos ištyrimas. Tais atvejais, kai tiriami nauji žinomų medžiagų, kurios buvo ištirtos pagal Direktyvos 2001/83/EB reikalavimų nuostatas, deriniai, farmakokinetinių tyrimų gali būti nereikalaujama, jeigu tai pagrindžiama toksiškumo tyrimais ir terapiniu eksperimentu,
35.4. toksikologija. Nurodoma:
35.4.1. vienos dozės toksiškumas.
Vienos dozės toksiškumo tyrimas yra kokybinis ir kiekybinis toksinių reakcijų, kurios gali kilti dėl veikliosios vaistinės medžiagos ar kitų medžiagų, esančių vaistiniame preparate, vienos dozės, kurioje šios medžiagos yra proporcingai tiek pat ir tokio pat fizikinio ir cheminio būvio, kaip konkrečiame preparate, įvertinimas.
Vienos dozės toksiškumo tyrimas turi būti atliekamas kaip nurodyta EVA išleistose rekomendacijose,
35.4.2. pakartotinių dozių toksiškumas.
Pakartotinių dozių toksiškumo tyrimai skirti visiems fiziologiniams ir/arba patologiniams anatominiams pokyčiams, kuriuos gali sukelti pakartotinai vartojama tiriamoji veiklioji vaistinė medžiaga arba tiriamasis veikliųjų vaistinių medžiagų derinys, atskleisti bei nustatyti, kaip šie pokyčiai susiję su dozavimu.
Pageidautina, kad būtų atlikti du tyrimai: vienas trumpalaikis, trunkantis nuo dviejų iki keturių savaičių, kitas – ilgalaikis. Nustatant pastarojo trukmę turi būti atsižvelgiama į klinikinio vartojimo sąlygas. Jo tikslas – apibūdinti galimą nepageidaujamą poveikį, į kurį turėtų būti atkreiptas dėmesys atliekant klinikinius tyrimus. Tyrimų trukmė apibrėžta atitinkamose EVA išleistose rekomendacijose,
35.4.3. genotoksiškumas.
Mutageninio ir klastogeninio potencialo tyrimų tikslas – atskleisti individų arba ląstelių genetinius pakitimus, kuriuos gali sukelti medžiaga. Mutageninės medžiagos gali būti pavojingos sveikatai, kadangi ekspozicija mutagenui sukelia germinacinių mutacijų, paveldimų sutrikimų ir somatinių mutacijų, įskaitant ir tas, dėl kurių išsivysto piktybinis navikas, riziką. Šie tyrimai privalomi visoms naujoms medžiagoms;
35.4.4. kancerogeniškumas. Paprastai reikalaujama nustatyti:
35.4.4.1. visų vaistinių preparatų, kuriuos pacientas vartoja ilgą gyvenimo laikotarpį tiek nuolat, tiek su pertraukomis,
35.4.4.2. kai kurių vaistinių preparatų, jei kyla abejonių dėl jų kancerogeninių savybių, pvz., atsižvelgiant į tos pačios grupės arba panašios struktūros preparato tyrimų rezultatus arba remiantis pakartotinių dozių toksiškumo tyrimų rezultatais,
35.4.5. toksiškumas reprodukcinei funkcijai ir vystymuisi:
35.4.5.1. atliekami atitinkami tyrimai, kuriais bandoma nustatyti galimą neigiamą poveikį patinų ir patelių reprodukcinei funkcijai, kartu tiriant žalingą poveikį palikuonims,
35.4.5.2. šie tyrimai apima poveikio suaugusių patinų ir patelių reprodukcinei funkcijai tyrimus, toksinio ir teratogeninio poveikio tyrimus visose vystymosi stadijose nuo apvaisinimo iki lytinės brandos, be to, latentinį poveikį, kai tiriamas vaistinis preparatas buvo skiriamas vaikingai patelei,
35.4.5.4. atsižvelgiant į nurodomą vaistinio preparato vartojimą, gali prireikti atitinkamų papildomų skiriamo vaistinio preparato įtakos jauniklių vystymuisi tyrimų,
35.4.5.5. toksiškumo gemalui/vaisiui tyrimai paprastai turi būti atliekami su dviejų rūšių žinduoliais, viena iš jų turi būti negraužikai. Perinataliniai ir pogimdyminiai tyrimai turi būti atliekami bent su vienos rūšies gyvūnais. Jei žinoma, kad vaistinio preparato metabolizmas tam tikros rūšies gyvūnų organizme yra panašus į metabolizmą žmogaus organizme, pageidautina į tyrimą įtraukti tą rūšį. Taip pat pageidautina, kad viena rūšis būtų ta pati, kuri naudota atliekant pakartotinių dozių toksiškumo tyrimus,
35.4.6. vietinis toleravimas.
35.4.6.1. vietinio toleravimo tyrimų tikslas – nustatyti, ar vaistiniai preparatai (veikliosios ir pagalbinės medžiagos) toleruojami tų kūno vietų, kurios gali liestis su vaistiniu preparatu, kai jis bus vartojamas klinikinėje praktikoje. Tyrimų strategija turi būti tokia, kad visas mechaninis arba fizinis ir cheminis vartojamo preparato poveikis galėtų būti atskiriami nuo toksikologinio arba farmakodinaminio,
35.4.6.2. vietinio toleravimo tyrimai atliekami su žmonėms sukurtais preparatais, kontrolinėje grupėje (-ėse) naudojant pagalbines medžiagas. Jei reikia, įtraukiamos teigiamo poveikio kontrolinės (referencinės) medžiagos,
35.4.6.3. vietinio toleravimo tyrimų planavimas (pasirinktos rūšys, trukmė, dažnumas ir vartojimo būdas, dozės) priklauso nuo norimų tirti savybių ir planuojamų klinikinio vartojimo sąlygų. Jei reikia, atliekami vietinių pažeidimų grįžtamumo tyrimai,
35.4.6.4. gyvūnų tyrimai gali būti pakeisti patvirtintais (atlikta validacija) in vitro tyrimais su sąlyga, kad tyrimų rezultatai, atsižvelgiant į saugumo įvertinimo reikalavimus, yra tokie pat kokybiški ir vertingi,
5 modulis. Klinikinių tyrimų protokolai
36. 5 modulio dokumentai pateikiami nustatytos formos ir struktūros:
36.20. sveiko žmogaus farmakodinamikos ir farmakokinetikos ir farmakodinamikos ryšio tyrimų protokolai;
36.25. daugiau nei vieno tyrimo duomenų analizės protokolai, įskaitant bet kokią formaliai integruotą analizę, meta analizę ir jungiamąją analizę;
37. 5 modulio dokumentai turi būti pateikiami laikantis šių principų ir reikalavimų:
37.1. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas:
37.1.1. pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16.9, 18 ir 19 punktus, suderintus su Direktyvos 2001/83/EB 8 straipsnio 3 dalies i punktu, pateikiama klinikinė informacija turi būti tokia išsami, kad nekiltų abejonių pagrįstam ir moksliškai pripažintam sprendimui, kad vaistinis preparatas atitinka kriterijus, kuriais vadovaujantis suteikiama rinkodaros teisė, priimti. Svarbiausia, kad būtų pateikti visi: tiek palankūs, tiek ir nepalankūs, klinikinių tyrimų rezultatai;
37.1.2. prieš klinikinius tyrimus visuomet turi būti atlikti atitinkami farmakologiniai ir toksikologiniai tyrimai su gyvūnais pagal šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 4 modulio dokumentų reikalavimus. Tyrėjas privalo susipažinti su farmakologinių ir toksikologinių tyrimų išvadomis, o tam pareiškėjas klinikiniam tyrimui turi pateikti bent tyrėjo brošiūrą, kurioje būtų visa svarbi iki klinikinio tyrimo sukaupta informacija, apimanti cheminius, farmacinius ir biologinius duomenis, toksikologinius, farmakokinetinius ir farmakodinaminius gyvūnų tyrimų duomenis, taip pat ankstesnių klinikinių tyrimų rezultatus ir atitinkamus duomenis, pagrindžiančius pasiūlyto tyrimo pobūdį, mąstą ir trukmę. Pareikalavus turi būti pateikiami išsamūs farmakologiniai ir toksikologiniai protokolai. Prieš pradedant žmoginės ar gyvūninės kilmės medžiagų klinikinį tyrimą, turi būti panaudotos visos priemonės užkratams išvengti;
37.1.3. rinkodaros teisės turėtojai turi parengti svarbiausius klinikinių tyrimų dokumentus (įskaitant duomenų anketos formas). Į šiuos dokumentus neįtraukiami įprasti paciento medicininiai dokumentai. Šiuos duomenis savininkai turi saugoti:
37.1.3.2. arba ne trumpiau kaip dvejus metus po to, kai preparatas įregistruojamas Europos bendrijoje ir kai Europos Bendrijoje nėra laukiančių sprendimo arba svarstomų paraiškų registruoti vaistinį preparatą;
37.1.3.3. arba ne trumpiau kaip dvejus metus formaliai nutraukus klinikinį tiriamojo preparato ištyrimą;
37.1.3.4. įprasta paciento medicininė byla turi būti saugoma kiek nustatyta įstatymais ir ilgiausią stacionarinės asmens sveikatos priežiūros įstaigos, kitos institucijos arba privačios medicinos įstaigos leistiną laikotarpį;
37.1.3.5. dokumentai gali būti saugomi ir ilgesnį laiką, jei tai nustatyta atitinkamais dokumentais arba sutartimi su užsakovu. Užsakovas privalo pranešti sveikatos priežiūros įstaigoms, nuo kada šių dokumentų saugoti nebereikia;
37.1.3.6. tyrimo užsakovas arba kitas duomenų savininkas turi saugoti visus kitus dokumentus, susijusius su tyrimu tol, kol galioja preparato registracija. Saugomiems dokumentams priskiriami: protokolas, taip pat ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, kartu su tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygomis, išsami informacija apie tiriamąjį preparatą, vartotą palyginamąjį vaistinį preparatą, ir (arba) placebą, standartinės veiklos procedūros; visos raštu pareikštos nuomonės apie protokolą ir procedūras; tyrėjo brošiūra; kiekvieno tiriamojo duomenų anketos formos; galutinis protokolas; audito pažymėjimas (-ai), jei yra. Galutinį protokolą tyrimo užsakovas arba vėlesnis savininkas turi saugoti penkerius metus po to, kai pasibaigia vaistinio preparato registracija;
37.1.3.7. jei tyrimai atlikti Europos Bendrijoje, rinkodaros teisės turėtojas, laikydamasis Direktyvos 2001/20/EB nuostatų ir rekomendacijų, turi pasirūpinti visomis papildomomis, su dokumentų kaupimu archyve susijusiomis, priemonėmis;
37.1.4. išsami informacija apie kiekvieną klinikinį tyrimą turi būti pakankamai išsami, kad būtų galima priimti objektyvų sprendimą:
37.1.4.1. tyrimo protokolas, kuriame turi būti ir tyrimo pagrindimas, tikslai ir statistinis planas bei metodai, taip pat tyrimo vykdymo ir vadovavimo jam sąlygos bei išsami informacija apie tiriamąjį vaistinį preparatą,
37.1.4.3. tyrėjų sąrašas, kiekvieno tyrėjo vardas, pavardė, adresas, pareigos, kvalifikacija, pareigos atliekant klinikinį tyrimą ir valstybė, kurioje buvo atliktas tyrimas bei surinkta informacija apie kiekvieną pacientą individualiai, taip pat užpildytos kiekvieno tiriamojo duomenų anketos formos,
37.1.5. 37.1.1–37.1.4 punktuose išvardyti klinikinių tyrimų duomenys turi būti perduoti Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai. Tarnybai sutikus, pareiškėjas gali dalies nurodytos informacijos neįtraukti. Tačiau ši informacija turi būti nedelsiant pateikiama, jos paprašius.
Tyrimo išvadose tyrėjas turi pateikti savo nuomonę apie preparato saugumą jį vartojant įprastai, jo toleravimą, veiksmingumą bei visą naudingą informaciją, susijusią su indikacijomis ir kontraindikacijomis, dozavimu ir vidutine gydymo trukme, taip pat ir visas specialiąsias atsargumo priemones, kurių turi būti imamasi gydymo metu bei klinikinius perdozavimo simptomus. Pateikdamas daugiacentrio tyrimo rezultatus, pagrindinis tyrėjas savo išvadose turi pareikšti nuomonę apie tiriamojo vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą visų centrų vardu;
37.1.6. kiekvieno tyrimo klinikiniai stebėjimai turi būti apibendrinami, nurodant:
37.1.6.2. pacientų parinkimą, jų pasiskirstymą pagal amžių tiriamosiose ir lyginamosiose grupėse ir palyginamuosius testus;
37.1.6.4. jei kontroliniai tyrimai buvo atlikti laikantis anksčiau nurodytų sąlygų, ar kontrolinė grupė:
37.1.6.6. išsamią informaciją apie pacientus, kurie galėjo priklausyti didesnės rizikos grupei, pvz., senyvo amžiaus žmonės, vaikai, nėščios moterys arba moterys menstruacijų metu, arba kurių fiziologinei arba patologinei būklei įvertinti reikia specialaus tyrimo,
37.1.6.7. veiksmingumo parametrus arba įvertinimo kriterijus bei pagal šiuos parametrus gautus rezultatus,
37.1.7. be to, tyrėjas visuomet turi pateikti savo pastabas apie:
37.1.7.1. bet kokius pripratimo ir polinkio vartoti preparatą požymius arba sunkumus siekiant atpratinti pacientus nuo vaistinio preparato,
37.1.8. išsami informacija apie naują vaistinių medžiagų derinį turi atitikti informaciją, reikalaujamą apibūdinant naujus vaistinius preparatus. Privalu įrodyti, kad derinys saugus ir veiksmingas;
37.1.9. neįtraukus visų duomenų arba jų dalies, privalu paaiškinti, kodėl. Tyrimų metu nustačius netikėtų rezultatų, turi būti atliekami papildomi ir peržiūrimi atlikti ikiklinikiniai toksikologiniai ir farmakologiniai tyrimai,
37.2. turi būti pateikiami biofarmacinių tyrimų protokolai: bioprieinamumo tyrimų protokolai, lyginamasis bioprieinamumas, bioekvivalentiškumo tyrimų protokolai, in vitro ir in vivo koreliacijos tyrimų protokolai bei bioanalizės ir analizės metodai.
Be to, kai reikia įrodyti bioekvivalentiškumą vaistiniams preparatams, nurodytiems Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18 punkte, suderintame su Direktyvos 2001/83/EB 1 straipsnio 1 dalies a punktu, turi būti įvertintas bioprieinamumas;
37.3. pateikiami tyrimų, susijusių su farmakokinetika, naudojant žmoginės kilmės biomedžiagas, protokolai.
Šiame priede žmoginės kilmės biomedžiagomis laikomi bet kokie baltymai, ląstelės, audiniai ir kitos panašios žmoginės kilmės medžiagos, kurios naudojamos in vitro arba ex vivo vaistinės medžiagos farmakokinetinėms savybėms įvertinti.
Tam turi būti pateikiami plazmos baltymo surišimo tyrimo protokolai, kepenų metabolizmo ir veikliosios vaistinės medžiagos sąveikos tyrimų protokolai, be to, kitų tyrimų, panaudojant žmoginės kilmės biomedžiagas, protokolai;
37.4. aprašomi žmogaus farmakokinetikos tyrimai;
37.4.1. aprašant farmakokinetiką, nurodoma:
37.4.1.4. išskyrimas.
Turi būti apibūdintos kliniškai svarbios savybės, įtraukiant kinetinius duomenis dozavimo režimui nustatyti, ypač pacientams, priskiriamiems rizikos grupei, ir žmonių bei įvairių gyvūnų rūšių naudotų ikiklinikinuose tyrimuose, duomenų skirtumai.
Be standartinių daugelio mėginių farmakokinetikos tyrimų, vidinių ir išorinių veiksnių įtakos dozės ir farmakokinetikos ryšiams klausimai gali būti nagrinėjami ir populiacinės farmakokinetikos analizės būdu, paremtu išsklaidytu mėginių rinkimu klinikinių tyrimų metu. Turi būti pateikiami sveiko žmogaus ir ligonio farmakokinetikos ir pradinių tolerancijos tyrimų, farmakokinetikos tyrimų, įvertinančių vidinių ir išorinių veiksnių įtaką, ir populiacinės farmakokinetikos tyrimų protokolai;
37.4.2. jei vaistinis preparatas paprastai vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, turi būti pateikiama išsami informacija apie bendro vartojimo tyrimus, atliktus siekiant nustatyti galimus farmakologinio poveikio pokyčius.
Turi būti ištirtos farmakokinetinės veikliosios vaistinės medžiagos ir kitų vaistinių preparatų arba medžiagų sąveikos;
37.5. aprašomi farmakodinamikos žmogaus organizme tyrimai:
37.5.1. farmakodinaminis poveikis ir jo koreliacija su veiksmingumu:
37.5.2. jei vaistinis preparatas paprastai vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais, turi būti pateikiama išsami informacija apie bendro vartojimo tyrimus, atliktus siekiant nustatyti galimus farmakologinio poveikio pokyčius.
Turi būti ištirtos farmakodinaminės veikliosios medžiagos ir kitų vaistinių preparatų arba medžiagų sąveikos;
37.6. veiksmingumo ir saugumo tyrimų protokolai:
37.6.1. įteisinti pateiktos indikacijos kontroliuojamų klinikinių tyrimų protokolai pagal šiuos reikalavimus:
37.6.1.1. jei įmanoma, klinikiniai tyrimai turi būti atliekami kaip kontroliuojami atsitiktinės atrankos būdu, ir pagal tai, jei reikia, lyginami su placebu ir su pripažintu įrodytos terapinės vertės vaistiniu preparatu; bet koks kitas būdas turi būti pagrįstas. Kontrolinių grupių gydymas atskirais atvejais gali skirtis, be to, jis priklauso ir nuo etinių nuostatų bei nuo terapinės srities. Todėl kai kuriais atvejais labiau tiktų palyginti naujo vaistinio preparato veiksmingumą su pripažinto, įrodytos terapinės vertės vaistinio preparato veiksmingumu, o ne tiriamąjį preparatą lyginti su placebu,
37.6.1.2. kiek įmanoma, ypač atliekant tyrimus, kai preparato poveikio neįmanoma objektyviai nustatyti, turi būti imamasi priemonių, įskaitant atsitiktinės atrankos ir akluosius metodus, kad būtų išvengta subjektyvumo,
37.6.1.3. tyrimų protokole turi būti išsamus taikytų statistinių metodų aprašas, nurodytas pacientų skaičius ir jų įtraukimo į tyrimą pagrindimas (taip pat ir tyrimo galios apskaičiavimas), statistinės svarbos laipsnio ir statistinio matavimo vienetų aprašai. Aprašomos priemonės, kurių imtasi siekiant išvengti subjektyvumo, ypač atsitiktinės atrankos metodai. Vien to, kad į tyrimą įtraukta daug asmenų, nepakanka, kad tyrimas būtų laikomas tinkamai kontroliuojamu,
37.6.1.4. duomenys apie saugumą turi būti įvertinami atsižvelgiant į Komisijos išleistas rekomendacijas, ypatingai atkreipiant dėmesį į reiškinius, dėl kurių buvo keičiama dozė arba reikėjo skirti kitus vaistus, galimus sunkius nepageidaujamus reiškinius ar reiškinius, dėl kurių pacientai buvo pašalinti iš tyrimo arba mirė. Turi būti nustatyti visi didesnės rizikos grupei priskiriami pacientai ar pacientų grupės, o ypatingas dėmesys skiriamas pažeidžiamiems pacientams, kurių gali dalyvauti nedaug, pvz., vaikams, nėščioms moterims, silpniems senyvo amžiaus asmenims, žymių metabolizmo arba išskyrimo sutrikimų turintiems žmonėms ir t. t. Aprašytas vaistinio preparato saugumas visais jo vartojimo atvejais;
37.7. patirties išleidus vaistinį preparatą į rinką protokolas.
Jei vaistinis preparatas jau įteisintas trečiosiose šalyse, turi būti pateikiama informacija apie šio vaistinio preparato ir vaistinių preparatų, turinčių tos pačios veikliosios vaistinės medžiagos ar medžiagų, sukeltą nepageidaujamą poveikį, jei įmanoma, susiejant ją su vaistinių preparatų suvartojimo apimtimis;
III. SPECIALIOS REGISTRAVIMO BYLOS IR REIKALAVIMAI
38. Dėl ypatingų kai kurių vaistinių preparatų savybių visi šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje nurodyti reikalavimai turi būti atitinkamai pritaikyti registravimo paraiškos bylai. Atsižvelgdamas į konkrečias sąlygas, pareiškėjas turi pateikti tinkamai joms pritaikytą bylos turinį.
Pripažintas medicininis vartojimas
39. Veikliajai vaistinių preparatų medžiagai (-oms), kurios (-ių) medicininis vartojimas pripažintas (pripažįstant jos (-ų) veiksmingumą ir pakankamą saugumą), vadovaujantis Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.2 punktu, suderintu su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio a dalies ii punktu, turi būti taikomi specialūs reikalavimai.
40. Pareiškėjas turi pateikti 1, 2 ir 3 modulio dokumentus, kaip nurodyta Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje. 4 ir 5 modulio dokumentuose turi būti pateikta išsami mokslinė bibliografija, ikiklinikinės ir klinikinės charakteristikos.
41. Turi būti taikomi specialūs reikalavimai, leidžiantys įrodyti pripažintą medicininį vartojimą:
41.1. kriterijai, į kuriuos reikia atsižvelgti nustatant, ar vaistinio preparato sudedamosioms dalims priskirtinas pripažintas medicininis vartojimas:
41.1.4. mokslinių įvertinimų darna.
Nors šiai kategorijai priskiriant atskiras medžiagas jų vartojimo laikotarpis gali skirtis, bet kuriuo atveju šis laikotarpis neturi būti trumpesnis kaip dešimties metų nuo pirmo sistemingo ir dokumentuoto tos medžiagos, kaip vaistinio preparato, vartojimo pradžios;
41.2. pareiškėjo pateikti dokumentai turi apimti visus saugumo ir (arba) veiksmingumo vertinimo aspektus, atitinkamos literatūros apžvalgą arba nuorodas į ją, atsižvelgiant į prieš pateikiant vaistinį preparatą į rinką atliktus tyrimus, ir į mokslinę literatūrą apie vartojimą, remiantis atliktais epidemiologiniais ir ypač palyginamaisiais epidemiologiniais tyrimais. Turi būti pateikta visa – palanki ir nepalanki – informacija. Atsižvelgiant į nuostatas, taikomas pripažinto medicininio vartojimo kategorijai, ypač svarbu paaiškinti, kad ir bibliografinės nuorodos į kitus šaltinius (tyrimus, atliktus pateikus vaistinį preparatą į rinką, epidemiologinius tyrimus ir t. t.), ne tik duomenys, susiję su testais ir tyrimais, gali būti laikomos svariu preparato saugumo ir veiksmingumo įrodymu, jei paraiškoje pakankamai išsamiai paaiškinami ir pagrindžiami naudotos informacijos šaltiniai;
41.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas bet kokios informacijos trūkumui ir būtina pagrįsti, kodėl neatlikus kai kurių tyrimų galima pripažinti saugumą ir (arba) veiksmingumą;
41.4. ikiklinikinėse ir (arba) klinikinėse apžvalgose turi būti paaiškinta, kuo svarbūs duomenys apie preparatą, kuris skiriasi nuo ketinamo pateikti rinkai. Turi būti nuspręsta, ar ištirtąjį preparatą, nepaisant skirtumų, galima laikyti panašiu į tą, dėl kurio rinkodaros teisės pateikta paraiška;
Iš esmės panašūs vaistiniai preparatai
42. Paraiškose, pateiktose pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.1 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies a punkto i papunkčiu (iš esmės panašūs preparatai), turi būti pateikti duomenys, nurodyti 1, 2 ir 3 moduliuose, o kai pareiškėjas yra gavęs originalaus registravimo liudijimo turėtojo sutikimą – nuorodos į 4 ir 5 modulius.
43. Paraiškose, pateiktose pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.3 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies a punkto iii papunkčiu (iš esmės panašūs preparatai, t. y. generiniai), turi būti pateikti 1, 2 ir 3 moduliuose nurodyti duomenys kartu su duomenimis, įrodančiais bioprieinamumą ir bioekvivalentiškumą originaliam vaistiniam preparatui tuo atveju, kai pastarasis nėra biologinis vaistinis preparatas (47–49 punktai „Panašūs biologiniai vaistiniai preparatai“).
44. Ikiklinikinėse ir klinikinėse šių preparatų apžvalgose bei santraukose ypatingas dėmesys turi būti skiriamas šiems dalykams:
44.2. veikliosios vaistinės medžiagos gamybos serijose ir galutiniame vaistiniame preparate esančių priemaišų (ir, kai reikia, skaidymosi produktų, susidarančių saugojimo metu), kurių buvimas numatytas registruoti pateikiamame preparate, santraukoms, bei šių priemaišų įvertinimui;
44.3. bioekvivalentiškumo tyrimų įvertinimui arba pagrindimui, kodėl tyrimai nebuvo atlikti, atsižvelgiant į Bioprieinamumo ir bioekvivalentiškumo tyrimų rekomendacijas;
44.4. paskelbtos literatūros, susijusios su medžiaga ir pateikta paraiška, atnaujinimui. Tai gali būti taikoma šiuo tikslu cituojamiems straipsniams iš kompetentingos redakcinės kolegijos redaguojamų žurnalų;
44.5. bet kokiam preparato charakteristikų santraukoje pateiktam nežinomam arba iš vaistinio preparato ir (arba) jo terapinės grupės savybių numanomam tvirtinimui, kuris turi būti aptartas ikiklinikinėse ir klinikinėse apžvalgose ir santraukose ir pagrįstas informacija iš paskelbtos literatūros ir (arba) papildomų tyrimų;
Papildomi duomenys, būtini specifinėmis sąlygomis
45. Kai iš esmės panašaus vaistinio preparato veiklioji vaistinė medžiaga turi tokį patį gydomąjį elementą kaip ir atitinkamas originalus registruotas preparatas, bet susietą su kitokia druska, esterio kompleksu, dariniu, turi būti įrodyta, kad nėra jokių šios dalies farmakokinetinių, farmakodinaminių ir (arba) toksiškumo pakitimų, kurie turėtų įtakos saugumui ir veiksmingumui. Jei tokių įrodymų nėra, šis susiejimas turi būti vertinamas kaip nauja veiklioji vaistinė medžiaga.
46. Kai vaistinį preparatą planuojama vartoti kitoms terapinėms indikacijoms arba pateikti kitokia vaisto forma, arba skirti kitais būdais, skirtingomis dozėmis ar skirtingu dozavimo režimu, turi būti pateikiami atitinkamų toksikologinių ir farmakologinių tyrimų ir (arba) klinikinių tyrimų rezultatai.
Panašūs biologiniai vaistiniai preparatai
47. Biologiniams vaistiniams preparatams Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.3 punkto, suderinto su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies a punkto iii papunkčiu, reikalavimai gali būti nepakankami. Jei informacija apie iš esmės panašius (generinius) preparatus neįrodo dviejų biologinių vaistinių preparatų panašumo, turi būti pateikiami papildomi duomenys, visų pirma, apbūdinantys juos toksikologiniu ir klinikiniu požiūriu.
48. Kai nepriklausomas pareiškėjas, pasibaigus duomenų apsaugos laikui, pateikia paraišką registruoti 3 dokumentų modulio 32 punkte aprašytą biologinį vaistinį preparatą, susijusį su originaliu vaistiniu preparatu, kuris yra registruotas Bendrijoje, turi būti taikomi šie reikalavimai:
48.1. pateikiama informacija neturi apsiriboti 1, 2 ir 3 dokumentų moduliais (farmaciniais, cheminiais ir biologiniais duomenimis); ji papildoma duomenimis apie bioprieinamumą ir bioekvivalentiškumą. Atsižvelgiant į atitinkamas mokslines rekomendacijas, kiekvienu atveju atskirai nustatomas papildomų duomenų (t. y. toksikologinių ir kitų ikiklinikinių ir atitinkamų klinikinių duomenų) pobūdis ir kiekis;
49. Bendrieji taikytini principai išdėstyti EVA paskelbtose rekomendacijose ir taikomi atsižvelgiant į kiekvieno konkretaus vaistinio preparato charakteristikas. Jei originalus įteisintas vaistinis preparatas turi daugiau nei vieną indikaciją, tvirtinimas, kad vaistinio preparato veiksmingumas ir saugumas yra panašus turi būti pagrįstas arba, jei reikia, įrodytas pagal kiekvieną įteisinti pateiktą indikaciją.
Sudėtiniai vaistiniai preparatai
50. Paraiškos, sudarytos pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 19 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 dalies b punktu, turi būti skirtos naujiems vaistiniams preparatams, pagamintiems bent jau iš dviejų veikliųjų vaistinių medžiagų, kurios ankščiau nebuvo įteisintos kaip sudėtinis vaistinis preparatas.
Paraiškų išimtinėmis aplinkybėmis dokumentai
52. Jei, kaip apibrėžta Direktyvos 2001/83/EB 22 straipsnyje, pareiškėjas gali įrodyti, kad jis nepajėgus pateikti išsamių duomenų apie veiksmingumą ir saugumą įprastomis vartojimo sąlygomis, nes:
52.1. svarstomų vaistinio preparato indikacijų pasitaiko taip retai, kad iš pareiškėjo pagrįstai negalima tikėtis, jog bus pateikta išsamių įrodymų, arba
53. Tokie įgaliojimai gali būti:
53.1. per Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos nustatytą laikotarpį pareiškėjas turi baigti nustatytą tyrimų programą, kurios rezultatai turi sudaryti pakartotinio naudos ir rizikos savybių įvertinimo pagrindą;
53.2. svarstomas vaistinis preparatas gali būti teikiamas tik pateikus receptą ir tam tikrais atvejais gali būti skiriamas tik griežtos medicininės priežiūros sąlygomis, geriausia stacionarinėje sveikatos priežiūros įstaigoje, o radiofarmacinių preparatų atveju, – sveikatos priežiūros įstaigoje, turinčioje licenciją veiklai su jonizuojančio spinduliavimo šaltiniais;
Mišrios registravimo paraiškos
54. Mišrios paraiškos registruoti vaistinį preparatą – tai registravimo paraiškų bylos, kurių 4 ir/arba 5 moduliai sudaro pareiškėjo atliktų ribotų ikiklinikinių ir (arba) klinikinių tyrimų protokolai ir bibliografinės nuorodos. Visi kiti moduliai pateikiami šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje nustatyta tvarka. Tarnyba turi pripažinti kiekvienu atveju atskirai pareiškėjo pateiktą konkrečiam atvejui pasiūlytą formą.
IV. KONKRETŪS VAISTINIAI PREPARATAI
55. Ši dalis nustato specifinius reikalavimus, siejamus su identifikuotų vaistinių preparatų rūšimi.
Vaistiniai preparatai iš plazmos
56. Vaistinių preparatų, išskirtų iš žmogaus kraujo arba plazmos, nukrypstant nuo 3 modulio, registravimo bylos reikalavimai, aprašyti skyriuje Informacija, susijusi su pradinėmis medžiagomis ir žaliavomis, pradinėms medžiagoms, pagamintoms iš žmogaus kraujo arba plazmos, gali būti pakeisti Pagrindine plazmos byla, pripažinta tinkama laikantis šio skyriaus reikalavimų.
57. Svarbiausi Pagrindinės plazmos bylos principai:
57.1. Pagrindinė plazmos byla – tai atskiras dokumentas, neįtraukiamas į paraiškos registruoti vaistinį preparatą bylą ir pateikiantis išsamią informaciją apie visą žmogaus plazmą, naudojamą kaip pradinė medžiaga ir/arba žaliava dalinėms ar tarpinėms frakcijoms pagaminti, taip pat apie pagalbinių ir veikliosios (-ujų) medžiagų sudedamąsias dalis, kurios yra vaistinio preparato arba medicinos prietaiso dalys pagal Parlamento ir Tarybos direktyvą 2000/70/EB, iš dalies keičiančią Tarybos direktyvą 93/42/EB dėl medicinos prietaisų, kuriuose yra stabilių žmogaus kraujo arba žmogaus plazmos darinių;
57.2. kiekvienas centras arba įstaiga, kurioje frakcionuojama ar perdirbama žmogaus plazma, turi parengti ir saugoti atnaujintos išsamios informacijos, susijusios su Pagrindine plazmos byla, rinkinį;
57.3. paraiškos registruoti vaistinį preparatą teikėjas (pareiškėjas) arba rinkodaros teisės turėtojas turi pateikti EVA arba Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai Pagrindinę plazmos bylą. Jei pareiškėjas arba rinkodaros teisės turėtojas nėra Pagrindinės plazmos bylos turėtojas, Pagrindinė plazmos byla turi būti pareiškėjo arba rinkodaros teisės turėtojo dispozicijoje, kurie ją turi pateikti Tarnybai. Bet kokiu atveju pareiškėjas arba rinkodaros teisės turėtojas turi prisiimti atsakomybę už vaistinį preparatą;
57.4. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba, svarstydama paraišką registruoti vaistinį preparatą, prieš priimdama sprendimą dėl įregistravimo, turi sulaukti EVA pažymėjimo;
58. Pagrindinės plazmos bylos turiniui taikomi šie reikalavimai:
58.1. laikantis Direktyvos 2001/83/EB 109 straipsnio nuostatų, iš dalies pakeistų Direktyva 2002/98/EB, kurioje pateikti reikalavimai dėl donorų tinkamumo ir medžiagos, gautos iš donorų, tikrinimo, į Pagrindinę plazmos bylą turi būti įtraukiama informacija apie plazmą, naudojamą kaip pradinė medžiaga arba žaliava, ypatingai:
58.1.1. plazmos kilmė:
58.1.1.1. informacija apie centrus arba įstaigas, kuriose renkamas kraujas ar plazma, įskaitant inspekcijų ir patvirtinimo duomenis, taip pat epidemiologinius duomenis apie infekcines ligas, perduodamas per kraują,
58.1.1.2. informacija apie centrus arba įstaigas, kuriose tikrinama iš donorų paimta medžiaga ir plazmos bankai, įskaitant inspekcijų ir patvirtinimo duomenis,
58.1.2. plazmos kokybė ir saugumas:
58.1.2.2. donorų kraujo ar plazmos ir kraujo ar plazmos bankų tyrimas dėl infekcinių veiksnių, įskaitant informaciją apie tyrimų metodus, ir, plazmos bankų atveju – taikomų tyrimų patvirtinimo (validacijos) duomenys,
58.1.2.3. maišelių kraujui ir plazmai rinkti techninės charakteristikos, įskaitant informaciją apie naudojamų antikoaguliantų tirpalus,
58.1.3. sistema, kuri nustatytų išskirtų iš plazmos vaistinių preparatų gamintojo ir (arba) plazmos frakcionuotojo arba perdirbėjo ir kraujo ar plazmos rinkimo ir tyrimo centrų arba įstaigų bendradarbiavimo sąlygas ir sutartas specifikacijas;
58.1.4. Pagrindinėje plazmos byloje turi būti pateikiamas sąrašas tų vaistinių preparatų, kuriems galioja ši byla; sąrašas turi apimti tiek vaistinius preparatus, kurie jau registruoti, tiek ir tuos, kurių registravimo paraiška dar tik svarstoma, įskaitant ir vaistinius preparatus, nurodytus Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/20/EB dėl geros klinikinės praktikos įdiegimo vykdant žmonių vartojamų vaistinių preparatų klinikinius tyrimus 2 straipsnyje.
59. Įvertinimas ir pažymėjimas. Taikomi šie reikalavimai:
59.1. jei vaistinis preparatas dar neįteisintas, pareiškėjas pateikia Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai visą bylą, prie kurios pridedama atskira Pagrindinė plazmos byla, jei tokios bylos dar nėra;
59.2. Pagrindinė plazmos byla yra mokslinio ir techninio įvertinimo, atliekamo EVA, objektas. Įvertinus teigiamai, išduodamas Pagrindinės plazmos bylos atitikties Bendrijos teisės aktams pažymėjimas, prie kurio pridedamas vertinimo protokolas. Išduotas pažymėjimas galioja visoje Bendrijoje;
59.3. Pagrindinė plazmos byla turi būti kasmet atnaujinama ir kasmet turi būti išduodamas pažymėjimas;
59.4. Pagrindinės plazmos bylos turinio pakeitimai vertinami pagal procedūrą, kuri nustatyta Komisijos reglamentu (EB) Nr. 542/95 dėl rinkodaros teisės, suteiktos pagal 1993 m. liepos 22 d. Tarybos reglamentą (EEB) Nr. 2309/93, nustatantį Bendrijos procedūras, taikomas žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistinių preparatų įteisinimui bei priežiūrai ir EVA steigimą, sąlygų pakeitimo svarstymo. Šių pakeitimų įvertinimo sąlygos nustatytos Reglamentu (EB) Nr. 1085/2003;
59.5. antra, susiję su 59.1–59.4 punktais, yra tai, kad Tarnyba, įregistruosianti ar jau įregistravusi preparatą, turi atsižvelgti į atitinkamo vaistinio preparato (-ų) Pagrindinei plazmos bylai išduotą pažymėjimą, pakartotiną pažymėjimą ar pakeitimą;
59.6. jeigu, nesilaikant 59.2 punkto nuostatų, pagal kurias Pagrindinė plazmos byla susijusi tik su iš kraujo ar plazmos išskirtais vaistiniais preparatais, kurių registracijos galiojimas apribojamas viena valstybe nare, mokslinį ir techninį minėtos Pagrindinės plazmos bylos įvertinimą atlieka Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba.
Vakcinos
60. Žmonėms skirtoms vakcinoms, nesilaikant 3 modulio dokumentų nuostatų dėl veikliosios vaistinės medžiagos (-ų), remiantis Pagrindinės vakcinos antigeno bylos sistema, turi būti taikomi 61–64 punktų reikalavimai.
61. Į kitos nei žmogaus gripo vakcinos registravimo paraiškos bylą dėl kiekvieno antigeno, kuris yra tos vakcinos veiklioji vaistinė medžiaga, turi būti įtraukiama Pagrindinė vakcinos antigeno byla.
62. Pagrindinės vakcinos antigeno bylos principai:
62.1. Pagrindinė vakcinos antigeno byla – tai atskira byla, įtraukta į paraiškos registruoti vakciną bylą ir pateikianti visą reikiamą biologinės, farmakologinės ir cheminės rūšies informaciją apie kiekvieną veikliąją vaistinę medžiagą, kuri yra vaistinio preparato dalis. Šis dokumentas gali būti bendras vienai arba kelioms monovalentinėms ir/arba kombinuotoms vakcinoms, kai jį pateikia vienas pareiškėjas arba registravimo liudijimo turėtojas;
62.2. vakcinos sudėtyje gali būti vienas arba daugiau skirtingų antigenų. Veikliųjų vaistinių medžiagų skaičius yra lygus vakcinoje esančių antigenų skaičiui;
62.3. į kombinuotų vakcinų sudėtį įeina bent du skirtingi antigenai, kurių tikslas – apsaugoti nuo vienos arba daugiau infekcinių ligų;
63. Pagrindinės vakcinos antigeno bylos turinys turi atitikti šio skyriaus reikalavimus. Pagrindinė vakcinos antigeno byla turi apimti informaciją, išrinktą iš atitinkamo 3 modulio dokumentų („Veiklioji vaistinė medžiaga“) skyriaus „Kokybės duomenys“, kaip apibrėžta šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų II skyriuje. Turi būti pateikta:
63.2. informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos gamybą: šis skyrelis turi apimti gamybos procesą, informaciją apie pradines medžiagas ir žaliavas, specialiąsias priemones, skirtas TSE ir atsitiktinių veiksnių saugumui įvertinti, patalpas ir įrangą;
64. Įvertinimas ir pažymėjimas. Taikomi šie reikalavimai:
64.1. pristatydamas naujas vakcinas, į kurių sudėtį įeina nauji vakcinų antigenai, pareiškėjas turi pateikti Tarnybai visą registravimo paraišką, įskaitant kiekvieno konkretaus antigeno Pagrindines bylas, jei iki tol tokių bylų nebuvo. Pagrindinės vakcinos antigeno bylos mokslinį ir techninį įvertinimą atlieka EVA. Įvertinus teigiamai, išduodamas kiekvienos Pagrindinės vakcinos antigeno bylos atitikties Bendrijos teisės aktams pažymėjimas, prie kurio pridedamas vertinimo protokolas. Pažymėjimas galioja visoje Bendrijoje;
64.2. 64.1 punkto nuostatos taikomos kiekvienai vakcinai, kuri sudaryta iš naujų vakcinos antigenų derinių, nepriklausomai nuo to, ar vienas ar daugiau šių vakcinos antigenų įeina į jau įteisintų Bendrijoje vakcinų sudėtį;
64.3. pakeisdama įteisintos Bendrijoje vakcinos Pagrindinės vakcinos antigeno bylos turinį, EVA atlieka mokslinį ir techninį įvertinimą Komisijos reglamento (EB) Nr. 1085/2003 nustatytų procedūrų tvarka. Įvertinusi teigiamai, EVA išduoda Pagrindinės vakcinos antigeno bylos atitikties Bendrijos teisės aktams pažymėjimą. Pažymėjimas galioja visoje Bendrijoje;
64.4. jeigu, nesilaikant 64.1–64.3 punktų nuostatų, kurios teigia, kad Pagrindinė vakcinos antigeno byla susijusi tik su vakcina, kuri nebuvo (ar nebus) įregistruota laikantis Bendrijos procedūrų, ir jeigu įteisintos vakcinos sudėtyje yra antigenų, kurie nebuvo įvertinti laikantis Bendrijos procedūrų, mokslinį ir techninį minėto Pagrindinės vakcinos antigeno bylos įvertinimą bei jo vėlesnius pakeitimus turi atlikti ją registravusi Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba;
Radiofarmaciniai preparatai ir pirmtakai (prekursoriai)
65. Pristatant radiofarmacinius preparatų registravimo bylas, laikantis Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklėmis patvirtintų Papildomų radiofarmacinių preparatų registravimo reikalavimų 6 ir 7 punktų, suderintų su Direktyvos 6 straipsnio 2 dalimi ir 9 straipsniu, pateikiamose paraiškose turi būti visos bylos su tokia informacija:
65.1. 3 modulio dokumentuose nurodoma:
65.1.1. radiofarmacinių preparatų komplektų, kurių radioaktyvumas turi būti pažymėtas talpyklės etiketėje, gamintojui jį pateikus, veikliąja vaistine medžiaga yra laikoma ta produkto dalis, kuri skirta pernešti ar sujungti radionuklidą. Radiofarmacinių preparatų komplektų gamybos metodo aprašyme turi būti pateikta išsami informacija apie komplekto gamybą bei rekomenduojamas galutines procedūras ruošiant iš jo radioaktyvųjį vaistinį preparatą. Turi būti pateikta informacija apie būtinąsias radionuklido specifikacijas, jei reikia – atitinkamai pagal bendrinius ar specifinius Europos farmakopėjos straipsnius. Be to, turi būti pateikta informacija apie visus junginius, kurie yra svarbūs ženklinant komplektą kaip radioaktyvų. Taip pat turi būti apibūdinama ženklintų radioizotopais junginių struktūra.
Pristatant radionuklidų registravimo bylas, turi būti aptartos branduolinės reakcijos.
Radionuklidų generatorių veikliosiomis vaistinėmis medžiagomis yra laikomas ir pirminis ir antrinis radionuklidas;
65.1.2. radionuklido rūšis, izotopo tapatybė, galimos priemaišos, nešiklis, vartojimas ir specifinis aktyvumas;
65.1.6. informacija apie pirminio ir antrinio radionuklidų tyrimą. Generatorių eliuatų atveju – ir informacija apie pirminių radionuklidų bei generatoriaus sistemos kitų komponentų tyrimus;
65.1.7. reikalavimas išreikšti veikliosios vaistinės medžiagos kiekį aktyviųjų dalelių kiekiu turi būti taikomas tik radiofarmacinių preparatų komplektams. Radionuklidų radioaktyvumas turi būti išreiškiamas bekereliais, nurodant konkrečią datą ir, jei reikia, laiką su nuoroda į zoną. Turi būti nurodytas radiacijos tipas;
65.1.8. aprašant radiofarmacinius rinkinius, galutinio preparato specifikacijose turi būti pateikti preparatų tyrimų, atliktų po to, kai jis buvo paženklintas kaip radioaktyvus, rezultatai. Taip pat turi būti aprašyti junginių, pažymėtų kaip radioaktyvūs, atitinkami radiocheminio bei radionuklidinio grynumo kontrolės tyrimai. Visos medžiagos, svarbios ženklinant preparatą kaip radioaktyvų, turi būti identifikuotos ir kiekybiškai ištirtos;
65.1.9. aprašant radiofarmacinius preparatus, turi būti pateikiama informacija apie radionukleotidų generatorių, radiofarmacinių preparatų komplektų ir preparatų, paženklintų kaip radioaktyvūs, stabilumą. Preparatų, kurie pateikiami daugkartinių dozių flakonuose, turi būti nurodytas stabilumas jų vartojimo metu;
65.2. 4 modulio dokumentuose: pripažįstama, kad radiofarmacinių preparatų toksiškumas gali priklausyti nuo spindulinės dozės. Diagnostikoje – tai nepageidaujama radiofarmacinių preparatų vartojimo pasekmė, terapijoje – pageidaujama savybė. Todėl vertinant radiofarmacinių preparatų saugumą ir veiksmingumą turi būti atsižvelgiama į reikalavimus radiofarmaciniams preparatams ir radiacinės dozimetrijos aspektus. Organo ir audinio ekspozicija spinduliavimui turi būti dokumentuojama. Absorbuotos spindulių dozės dydis turi būti apskaičiuojamas pagal tiksliai nustatytą, tarptautiniu mastu pripažintą sistemą, atsižvelgiant į konkretų vartojimo būdą;
66. Radiofarmacinių preparatų pirmtakams (prekursoriams), skirtiems žymėti radioizotopais, taikomi šiuo punktu nustatyti reikalavimai. Kai radiofarmacinių preparatų pirmtakas (prekursorius) išimtinai skirtas ženklinti radioizotopais, svarbiausia pateikti informaciją, kuri apibūdintų galimas nepakankamo ženklinimo radioizotopais veiksmingumo arba radioizotopais žymėto junginio disociacijos in vivo pasekmes, t. y. aptarti padarinius, kuriuos dėl laisvų radionuklidų patyrė pacientas. Be to, reikia pateikti atitinkamą informaciją apie profesinę riziką, t. y. ligoninių personalo ir aplinkos apšvitą radioaktyviaisiais spinduliais.
Jei įmanoma, visų pirma turi būti pateikiama ši informacija:
66.1. 3 modulio dokumentuose: registruojant radiofarmacinių preparatų pirmtakus (prekursorius), kur reikia, turi būti taikomi 3 modulio dokumentų reikalavimai 65.1 punkto nustatyta tvarka;
66.2. 4 modulio dokumentuose:
66.2.1. aprašant vienos dozės ir pakartotinių dozių toksiškumą, jei nepagrindžiama kitaip, turi būti pateikiami tyrimų, atliktų laikantis geros laboratorinės praktikos nuostatų, kaip apibrėžta Tarybos direktyvose 87/18/EEB ir 88/320/EEB, rezultatai.
Manoma, kad tokiu atveju radionuklidų mutageniškumo tyrimai nėra naudingi;
66.3. 5 modulio dokumentuose: manoma, kad klinikinė informacija gauta atlikus pirmtakų (prekursorių) klinikinius tyrimus nėra svarbi radiofarmacinių preparatų pirmtako (prekursoriaus) naudojamo tik ženklinimui radioaktyviosiomis medžiagomis atveju.
Tačiau turi būti pateikiama informacija, įrodanti radiofarmacinio preparato prekursoriaus, prijungto prie atitinkamų nešėjo molekulių, klinikinę naudą.
Homeopatiniai vaistiniai preparatai
67. Paraiškų dėl homeopatinių preparatų, apibūdintų Bendrosiomis vaistinių preparatų registravimo taisyklėmis patvirtintų Papildomų homeopatinių preparatų registravimo reikalavimų 1 punktu, suderintu su Direktyvos 2001/83/EB 1 straipsnio 5 dalimi, 3 ir 4 modulio dokumentų turiniui taikomos šios specifinės nuostatos:
67.1. 3 modulio dokumentams:
67.1.1. 3 modulio dokumentų nuostatos su toliau išvardytais pakeitimais turi būti taikomos dokumentams, pateikiamiems pagal Papildomų homeopatinių preparatų registravimo reikalavimų 8 punktą, supaprastintu būdu registruojant 7 punkte įvardytus preparatus (atitinkamai Direktyvos 2001/83/EB 15 straipsnis ir 14 straipsnio 1 dalis), taip pat dokumentams, pateikiamiems pagal Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 16 punktą, suderintą su Direktyvos 20001/83/EB 16 straipsnio 1 dalimi, kai registruojami kiti homeopatiniai preparatai;
67.1.2. sąvokos: lotyniškas homeopatinės žaliavos pavadinimas, nurodytas registravimo paraiškos byloje, turi atitikti lotynišką pavadinimą pagal Europos farmakopėją arba, jei tokio nėra, pagal oficialią valstybės narės farmakopėją. Jei reikia, turi būti pateiktas tradicinis, kiekvienoje valstybėje narėje vartojamas preparato pavadinimas (-ai);
67.1.3. pradinių medžiagų kontrolė:
67.1.3.1. išsami informacija apie pradinių medžiagų, t. y. visų medžiagų, įskaitant ir žaliavas bei tarpinius produktus iki galutinio skiedimo, panaudotų galutinio vaistinio preparato gamybai, ir dokumentai turi būti pridėti prie paraiškos kaip papildoma medžiaga apie homeopatinę žaliavą;
67.1.3.2. bendri kokybės reikalavimai turi būti taikomi visoms pradinėms medžiagoms ir žaliavoms, taip pat ir tarpinėms gamybos proceso grandims iki galutinio skiedimo, panaudotoms galutinio vaistinio preparato gamybai. Jeigu įmanoma, reikalaujama atlikti tyrimus tuo atveju, kai yra toksinių komponentų, ir tada, kai galutinio skiedinio kokybės kontrolė negalima dėl didelio skiedimo laipsnio. Kiekvienas galutinio vaistinio preparato gamybos proceso etapas, nuo pradinių medžiagų iki galutinio skiedimo, turi būti išsamiai aprašytas.
Jei skiedžiama, turi būti laikomasi homeopatinės gamybos taisyklių, išvardytų atitinkamame Europos farmakopėjos straipsnyje arba, jei tokio nėra, oficialioje valstybės narės farmakopėjoje.
67.1.4. galutinio vaistinio preparato kontroliniai tyrimai: visiems galutiniams homeopatiniams vaistiniams preparatams turi būti taikomi bendri kokybės reikalavimai, bet kokį nukrypimą nuo jų pareiškėjas privalo tinkamai pagrįsti.
Turi būti identifikuotos ir ištirtos visos svarbios toksinės sudedamosios dalys. Jeigu galima pagrįsti, kad visų svarbių toksinių sudedamųjų dalių identifikavimas ir (ar) tyrimai neįmanomi, pavyzdžiui, dėl jų skiedimo galutiniame vaistiniame preparate, kokybę turi patvirtinti gamybos ir skiedimo procesų patvirtinimas (validacija);
67.1.5. stabilumo tyrimai: turi būti atskleistas galutinio vaistinio preparato stabilumas. Homeopatinės žaliavos stabilumo duomenys paprastai taikomi iš jo gautiems skiediniams arba trituracijoms. Jeigu veikliosios vaistinės medžiagos identifikuoti ar tyrimų atlikti neįmanoma dėl skiedimo laipsnio, gali būti įvertinti vaisto formos stabilumo duomenys;
67.2. 4 modulio dokumentų nuostatos turi būti taikomos Papildomų homeopatinių preparatų registravimo reikalavimų 7 punkte apibūdintiems homeopatiniams preparatams, registruojamiems supaprastinta tvarka.
Turi būti pagrįsta, kodėl kokia nors informacija nepateikta, pavyzdžiui, kodėl saugumo lygis gali būti laikomas priimtinu, nors ir trūksta kai kurių tyrimo duomenų.
Augaliniai vaistiniai preparatai
68. Kartu su paraiška dėl augalinių vaistinių preparatų turi būti pateikiama visa byla, kuri turi būti parengta laikantis šių reikalavimų. Rengiant 3 modulio dokumentus, turi būti vadovaujamasi 3 modulio dokumentų nuostatomis, tarp jų ir atitikimu Europos farmakopėjos straipsniui (-iams). Pateikiant paraišką, turi būti atsižvelgiama į mokslo pasiekimus ir į šiuos aspektus:
68.1. augalinėms medžiagoms ir augaliniams preparatams taikomi šie reikalavimai:
68.1.1. šiame dokumente terminai „augalinės medžiagos ir preparatai“ turi būti laikomi terminų „augaliniai vaistai ir augaliniai vaistiniai preparatai“, apibrėžtų Europos farmakopėjoje, ekvivalentais;
68.1.2. pateikiant augalinių medžiagų nomenklatūrą, turi būti nurodytas dvinaris mokslinis augalo pavadinimas (gentis, rūšis, atmaina ir autorius) ir chemotipas (jei taikytina), augalo dalys, augalinės medžiagos apibūdinimas, kiti pavadinimai (sinonimai, minimi kitose farmakopėjose) ir laboratorinis kodas;
68.1.3. pateikiant augalinių preparatų nomenklatūrą, turi būti nurodytas dvinaris mokslinis augalo pavadinimas (gentis, rūšis, atmaina ir autorius) ir chemotipas (jei taikytina), augalo dalys, augalinio preparato apibūdinimas, augalinės medžiagos santykinis kiekis augaliniame preparate, ekstrahavimo tirpiklis (-ai), kiti pavadinimai (sinonimai, minimi kitose farmakopėjose) ir laboratorinis kodas;
68.1.4. dokumento skyriuje, skirtame augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) struktūrai, jei taikytina, turi būti pateikti šie duomenys: fizinė forma, sudedamųjų dalių, kurių terapinis poveikis ar žymenys (molekulinė formulė, santykinė molekulinė masė, struktūrinė formulė, taip pat ir santykinės bei absoliučiosios stereocheminės savybės, molekulinė formulė, santykinė molekulinė masė) žinomi, taip pat ir kita (-os) sudedamoji dalis (-ys);
68.1.5. dokumento skyriuje, skirtame augalinių medžiagų gamintojui, jei įmanoma, turi būti pateikti šie duomenys: kiekvieno tiekėjo, tarp jų ir dirbančių pagal sutartis, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma vieta ar įrenginiai, reikalingi augalinei medžiagai gaminti, surinkti ar tirti;
68.1.6. dokumento skyriuje, skirtame augalinio preparato gamintojui, jei įmanoma, turi būti pateikti šie duomenys: kiekvieno gamintojo, tarp jų ir dirbančių pagal sutartis, pavadinimas, adresas ir atsakomybė, kiekviena siūloma gamybos vieta ir įrenginiai, reikalingi augaliniam preparatui gaminti ar tirti;
68.1.7. aprašant augalinės medžiagos gamybos procesą ir jo proceso kontrolę, turi būti išsamiai apibūdinta augalų produkcija ir surinkimas, apimant ir geografinius vaistinių augalų šaltinius bei kultivavimo, derliaus nuėmimo, džiovinimo ir saugojimo sąlygas;
68.1.8. aprašant augalinio preparato gamybos procesą ir proceso kontrolę, turi būti išsamiai apibūdintas augalinių preparatų gamybos procesas, apimant patį procesą, tirpiklius ir reagentų rūšis, valymo etapus ir standartizaciją;
68.1.9. aprašant gamybinių procesų pagrindimą, jei taikytina, atsižvelgiant į siūlomą vartojimo būdą ir ypatybes, turi būti pateikiama trumpa augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) gavimo ir apdirbimo santrauka. Jei įmanoma, turi būti aptarti augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) sudėties taikomos (-ų) bylos bibliografiniams duomenims pagrįsti, bei, paraiškoje pateiktos augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų), sudarančio (-ų) augalinio vaistinio preparato veikliąją medžiagą (-as), fitocheminės sudėties palyginimo duomenų rezultatai;
68.1.10. aprašant augalinės medžiagos struktūros ir kitų charakteristikų ištyrimo lygį, turi būti pateikiama informacija apie botanines, makroskopines, mikroskopines, fitochemines savybes ir, jei būtina, apie biologinį aktyvumą;
68.1.11. jei įmanoma, turi būti pateikiamos augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato(-ų) specifikacijos;
68.1.12. jei įmanoma, turi būti aprašomos analizės procedūros, atliktos tiriant augalinę medžiagą (-as) ir augalinį preparatą (-us);
68.1.13. aprašant analizės procedūrų patvirtinimą (validaciją), turi būti pateikiama analizės patvirtinimo (validacijos) informacija, įskaitant eksperimentinius duomenis apie analizės procedūras, taikytas augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) tyrimams;
68.1.14. aprašant gamybos serijų analizes, turi būti pateikiami augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų), įskaitant ir farmakopėjinių medžiagų, gamybos serijų aprašas ir gamybos serijų analizės rezultatai;
68.1.15. jei įmanoma, turi būti pagrindžiamos augalinės medžiagos (-ų) ir augalinio preparato (-ų) specifikacijos;
68.1.16. jei įmanoma, turi būti pateikiama informacija apie patvirtintus etalonus ir patvirtintas medžiagas, naudotas tiriant augalinę medžiagą (-as) ir augalinį preparatą (-us);
68.2. aprašant augalinių vaistinių preparatų formuluotės pagrįstumą, atsižvelgiant į siūlomą vartojimo būdą ir ypatybes, turi būti pateikta trumpa augalinio vaistinio preparato pagrindimo santrauka. Jei įmanoma, turi būti aptarti augalinių preparatų, taikomų bylos bibliografiniams duomenims pagrįsti, bei paraiškoje pateikto augalinio vaistinio preparato fitocheminės sudėties palyginimo duomenų rezultatai.
Retieji vaistiniai preparatai
69. Reglamentu (EB) Nr. 141/2000 nustatytiems retiesiems vaistiniams preparatams taikomos II dalies 6 straipsnio bendrosios nuostatos (išskirtinės sąlygos). Ikiklinikinėse ir klinikinėse santraukose pareiškėjas turi pagrįsti priežastis, dėl kurių neįmanoma pateikti išsamios informacijos, ir pagrįsti retųjų vaistinių preparatų naudos ir rizikos santykį.
70. Kai pareiškėjas retajam vaistiniam preparatui registruoti taiko Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių 18.2 punktą, suderintą su Direktyvos 2001/83/EB 10 straipsnio 1 skyriaus a punkto ii papunkčiu, ir šių Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 39–41 punktus (pripažintas medicininis vartojimas), svarstomos medžiagos sistemingas ir dokumentais patvirtintas naudojimas, nukrypstant nuo nuostatų, gali būti paremtas Direktyvos 2001/83/EB 5 straipsniu apibrėžtu vartojimu.
V. PAŽANGIOS TERAPIJOS VAISTINIAI PREPARATAI
71. Pažangios terapijos vaistinių preparatų gamybos pagrindas yra procesai, kurių metu didžiausias dėmesys skiriamas įvairioms genų perkėlimo būdu gaminamoms biologinėms molekulėms, ir (arba) biologiškai pažangioms terapinėms modifikuotoms ląstelėms, kaip veikliajai medžiagai arba veikliosios vaistinės medžiagos daliai.
72. Šių vaistinių preparatų registravimo byla turi atitikti Vaistinių preparatų tyrimų standartų ir protokolų 1 modulio dokumentų formai keliamus reikalavimus.
73. Turi būti taikomos 1–5 modulio nuostatos. Sąmoningai paskleidžiant į aplinką genetiškai modifikuotus organizmus, turi būti atkreiptas dėmesys į genetiškai modifikuotų organizmų išlikimą recipiento organizme ir paskleistų į aplinką genetiškai modifikuotų organizmų replikavimosi ir (ar) modifikavimosi galimybę. Informacija apie galimą riziką aplinkai turi būti pateikta 1 modulio priede.
Genų terapijos vaistiniai preparatai (žmogaus ir ksenogeniniai)
74. Genų terapijos vaistiniu preparatu laikomas preparatas, gautas atlikus kompleksą gamybinių procesų, skirtų tiek in vivo, tiek ex vivo būdu perkelti diagnostinį ar terapinį geną (pvz., nukleininės rūgšties dalį) į žmogaus ar gyvūno ląsteles ir jam toliau ekspresuoti in vivo. Genų perkėlimas apima pristatymo sistemoje, vadinamoje vektoriumi, esančią ekspresinę sistemą. Vektorius gali būti tiek virusinės, tiek ir nevirusinės kilmės. Vektorius taip pat gali būti įterptas į žmogaus ar gyvūnų ląsteles.
75. Genų terapijos vaistinių preparatų įvairiapusiškumas:
75.1. genų terapijos vaistiniai preparatai pagaminti alogeninių ar ksenogeninių ląstelių pagrindu. Jiems būdinga:
75.1.2. ląstelės yra paimamos iš anksto ir gali būti perdirbtos į riboto gyvybingumo ląstelių banką (surenkant į banką arba sukuriant banką iš įsigytų pirminių ląstelių);
75.2. genų terapijos vaistiniai preparatai, gaunami panaudojus autologines žmogaus ląsteles. Jiems būdinga:
75.2.1. veiklioji vaistinė medžiaga – paruošto vartoti vektoriaus gamybos serija, saugoma iki jo perkėlimo į autologines žmogaus ląsteles;
75.2.3. šie preparatai gaunami panaudojant vieno paciento ląsteles. Tuo tikslu ląstelės genetiškai modifikuojamos, naudojant iš anksto paruoštą vartoti, veikliosios vaistinės medžiagos turintį vektorių su atitinkamu genu. Preparatas sušvirkščiamas atgal tam pačiam pacientui ir taikomas tik jam vienam. Visas gamybos procesas nuo paciento ląstelių surinkimo iki sušvirkštimo atgal turi būti laikomas viena intervencija;
75.3. paruoštų vartoti vektorių su įterpta (profilaktine, diagnostine ar terapine) genetine medžiaga, skyrimas. Šiuo atveju veiklioji medžiaga – tai vartoti paruošto vektoriaus serija.
Norint išgauti galutinį vaistinį preparatą, gali prireikti papildomų veiksmų. Šio tipo vaistiniai preparatai skiriami keliems pacientams. Genetinė medžiaga gali būti perkelta paruoštą vartoti vektorių tiesiogiai sušvirkščiant recipientui.
76. Specifiniai 3 modulio dokumentams keliami reikalavimai:
76.1. genų terapijos vaistiniai preparatai:
76.2. kaip ir kitų vaistinių preparatų atveju, galima išskirti tris pagrindinius gamybos proceso elementus:
76.2.1. pradinės medžiagos: medžiagos, iš kurių gaminama veiklioji medžiaga, t. y. pageidaujamas genas, gaminančiosios plazmidės, ląstelių bankai ir virusų fondai arba nevirusinis vektorius;
76.2.2. veiklioji vaistinė medžiaga: rekombinacinis vektorius, virusas, grynos arba sudėtinės plazmidės, virusus gaminančios ląstelės, in vitro genetiškai modifikuotos ląstelės;
76.3. ypatingas dėmesys turi būti skiriamas šiems klausimams:
76.3.1. turi būti pateikiama informacija apie atitinkamas genų terapijos vaistinio preparato charakteristikas, įskaitant jo savybių atkūrimą pasirinktoje ląstelių populiacijoje, informacija, susijusi su geno kodo sekos šaltiniu, konstrukcija, apibūdinimu ir verifikavimu, įskaitant jo vientisumą ir stabilumą. Be terapinio geno, turi būti pateikiama visa kitų genų seka, reguliavimo elementai ir vektoriaus pagrindas;
76.3.2. turi būti pateikiama informacija, apibūdinanti vektorių, naudojamą genui perkelti. Vektorius turi būti apibūdinamas fizikiniu ir cheminiu ir (arba) biologiniu (imunologiniu) požiūriais.
Turi būti pateikiami vaistinių preparatų kuriems gaminti naudojami mikroorganizmai, pavyzdžiui, bakterijos arba virusai, palengvinantys genų perkėlimą (biologinis genų perkėlimas), duomenys: apie pradinio kamieno patogenezę ir specifinių audinių ir ląstelių rūšių tropizmą, taip pat ląstelių sąveikos cikliškumą.
Taip pat duomenys apie vaistinių preparatų, kuriems gaminti naudojamos nebiologinės priemonės, palengvinančios genų perkėlimą, atskirų sudėtinių dalių ir jų kombinacijų fizines ir chemines savybes;
76.3.3. ląstelių bankų arba pasėlių fondo kūrimo ir apibūdinimo principai turi būti taikomi ir genų terapijos vaistiniams preparatams;
76.3.4. turi būti pateikiamas ląstelių, kuriose įkurdintas rekombinantinis vektorius, šaltinis, žmogiškojo šaltinio duomenys, t. y. amžius, lytis, mikrobiologinių ir virusinių tyrimų rezultatai, pašalinimo kriterijai ir kilmės šalis. Išsamioje informacijoje apie gyvūninės kilmės ląsteles turi būti nurodoma:
76.3.4.3. transgeniniai gyvūnai (kūrimo metodai, transgeninių ląstelių apibūdinimas, įterptų genų rūšis),
Somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai (žmogaus ir ksenogeniniai)
77. Somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai – tai žmonėms skirtos autologinės (kilusios iš paties paciento), alogeninės (paimtos iš kitų žmonių) arba ksenogeninės (paimtos iš gyvūnų) somatinės gyvos ląstelės, kurias perdirbant jų biologinės charakteristikos iš esmės pakeičiamos, kad būtų galima metabolinėmis, farmakologinėmis ir imunologinėmis priemonėmis sukelti terapinį, diagnostinį arba apsauginį poveikį. Šis perdirbimas apima autologinių ląstelių populiacijų išplėtimą arba suaktyvinimą ex vivo (pvz., adoptyvinė imunoterapija), alogeninių ir ksenogeninių ląstelių naudojimą kartu su medicinos priemones ex vivo arba in vivo (pvz., mikrokapsulės, vidinių matricų laikikliai, biologiškai suardomi arba nesuardomi).
78. Specifiniai 3 modulio dokumentų reikalavimai, susiję su ląstelių terapijos vaistiniais preparatais:
78.1. somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai apima:
78.1.1. manipuliuotas ląsteles, kurios turi kiekybiškai arba kokybiškai pakeisti imunologines, metabolines arba kitas funkcines savybes;
78.1.2. surūšiuotas, atrinktas ir manipuliuotas ląsteles ir vėlesnį gamybos procesą galutiniam vaistiniam preparatui sukurti;
78.1.3. manipuliuotas ir kombinuotas su neląsteliniais komponentais (pvz., biologinės arba inertinės matricos arba medicinos įtaisai) ir turinčias galutinio vaistinio preparato veikimo savybes ląsteles;
78.2. visas gamybos procesas nuo ląstelių paėmimo iš paciento (autologinis būdas) iki pakartotinio sušvirkštimo pacientui laikomas viena intervencija;
78.3. kaip ir kitų vaistinių preparatų atveju, galima išskirti tris pagrindinius gamybos proceso elementus, t. y.:
78.3.1. pradinės medžiagos: medžiagos, iš kurių gaminama veiklioji medžiaga, t. y. organai, audiniai, kūno skysčiai arba ląstelės;
78.3.2. veiklioji medžiaga: manipuliuotos ląstelės, ląstelių fragmentai, proliferuotos ląstelės ir ląstelės, naudojamos kartu su inertinėmis matricomis arba medicinos įtaisais;
78.4. bendra informacija apie veikliąją medžiagą (-as). Taikomi šie reikalavimai:
78.4.1. ląstelių terapijos vaistinių preparatų veikliąsias medžiagas sudaro ląstelės, kurios, apdorotos in vitro, įgauna kitų, nei pirminių fiziologinių arba biologinių ląstelių, profilaktinių, diagnostinių arba terapinių savybių;
78.4.2. aprašomos rūpimų ląstelių ir kultūrų rūšys. Pateikiama audinių, organų arba biologinių skysčių, iš kurių ląstelės yra išskirtos, kilmė, taip pat autologinė, alogeninė arba ksenogeninė donorystės rūšys ir jų geografinė kilmė. Išsami informacija apie ląstelių paėmimą, atranką ir saugojimą iki jų apdirbimo. Aprašant alogenines ląsteles, ypatingas dėmesys turi būti skiriamas pačiam pirmajam proceso etapui, per kurį atrenkami donorai. Pateikiama informacija apie taikytą manipuliavimo rūšį ir ląstelių, kurios naudojamos kaip veiklioji medžiaga, fiziologines funkcijas;
78.5. informacija, susijusi su veikliosios medžiagos (-ų) pradinėmis medžiagomis:
78.5.1. žmogaus somatinių ląstelių:
78.5.1.1. žmogaus somatinių ląstelių terapijos vaistiniai preparatai pagaminti iš apibrėžto skaičiaus (fondo) gyvybingų ląstelių, kurios gamybos proceso metu išskiriamos iš žmogaus organų arba audinių arba paimamos iš gerai organizuoto ląstelių banko, kurio ląstelių fondas priklauso nuo jų giminingumo nenutrūkstamumo. Šiame skyriuje veiklioji vaistinė medžiaga – tai pirminių žmogaus ląstelių fondas, o galutinis vaistinis preparatas – tai pirminių žmogaus ląstelių fondas, parengtas naudoti numatytu medicininiu būdu,
78.5.1.2. dokumentuose turi būti pateikiama išsami informacija apie pradines medžiagas ir kiekvieną gamybos proceso etapą, taip pat apie apsaugos nuo virusų priemones,
78.5.1.3. žmogaus kilmės organų, audinių, kūno skysčių ir ląstelių dokumentuose:
78.5.1.3.1. turi būti pateikiamos žmogaus šaltinio charakteristikos, t. y. amžius, lytis, mikrobiologinių ir virusinių tyrimų rezultatai, pašalinimo kriterijai ir kilmės šalis,
78.5.1.4. banko sistemos. Ląstelių banko sistemos paruošimo ir kokybės kontrolei turi būti taikomi I dalyje aprašyti reikalavimai“ visų pirma – alogeninėms ir ksenogeninėms ląstelėms,
78.5.1.5. papildomos medžiagos arba papildomi medicininiai įtaisai.
Turi būti pateikiama informacija apie visų žaliavinių medžiagų (pvz., citokinetinių, augimo veiksnių, kultūrų terpių) naudojimą arba apie galimus papildomus produktus ir medicininius įtaisus, pvz., ląstelių rūšiavimo įtaisus, biologiškai suderinamus polimerus, matricas, skaidulas, lašelius, apibūdinant jų biologinį suderinamumą, naudingumą, taip pat užteršimo infekcinėmis medžiagomis riziką;
78.5.2. gyvūnų somatinių (ksenogeninių) ląstelių:
78.5.2.4. genetiškai modifikuoti gyvūnai (kūrimo metodai, transgeninių ląstelių apibūdinimas, įterptų arba pašalintų (išmuštų) genų rūšis),
78.5.2.6. infekcinių medžiagų nustatymo, įskaitant vertikaliai perduodamų mikroorganizmų (taip pat endogeninių retrovirusų) sistema,
78.5.3. informacija apie veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) ir galutinio preparato gamybos procesą: dokumentuose turi būti pateikiami duomenys apie įvairius gamybos proceso etapus, pavyzdžiui, organų (audinių) disociaciją, reikiamų ląstelių populiacijų parinkimą, in vitro ląstelių kultūras, ląstelių transformaciją tiek fizinėmis ir cheminėmis medžiagomis, tiek ir genų perkėlimu;
78.5.4. veikliosios vaistinės medžiagos (-ų) medžiagų apibūdinimas. Turi būti pateikiama visa svarbi informacija, apibūdinanti dominančių ląstelių populiacijų tapatumą (organizmų, iš kurių jos paimtos, rūšis, citogenetines sąsajas, morfologinę analizę), grynumą (atsitiktines mikrobų ir yrančių ląstelių medžiagas), stiprumą (apibrėžtą biologinį aktyvumą) ir tinkamumą (kariologiniai ir tumorogeniškumo bandymai) jas naudoti numatytu medicininiu būdu;
78.5.5. farmakologinis galutinio vaistinio preparato tobulinimas. Turi būti pateikiama informacija ne tik apie naudojamus specifinius medikamentų skyrimo būdus (intraveninė infuzija, vietinė injekcija, transplantacinė chirurgija), bet ir apie galimus papildomus medicininius įtaisus (biologiškai suderinamus polimerus, matricas, skaidulas, lašelius), apibūdinant jų biologinį suderinamumą ir patvarumą;
Specifiniai reikalavimai 4 ir 5 modulio dokumentams dėl genų terapijos ir somatinių ląstelių terapijos (žmogaus ir ksenogeninių) vaistinių preparatų
79. Reikalavimai 4 modulio dokumentams:
79.1. įprasti reikalavimai, nustatyti 4 modulio dokumentuose ikiklinikiniams vaistinių preparatų tyrimams, ne visuomet tinka genų ir somatinių ląstelių terapijos vaistiniams preparatams dėl unikalių ir įvairių struktūrinių ir biologinių vertinamų preparatų savybių, ypatingą rūšių specifiką, objektų specifiką, imunologinius barjerus ir plejotropines reakcijas;
79.2. 2 modulio dokumentuose turi būti tinkamai pagrįsta ikiklinikinė plėtra ir kriterijai, pagal kuriuos pasirenkamos atitinkamos rūšys ir modeliai;
79.3. gali prireikti identifikuoti arba sukurti naujus gyvūnų modelius, kad būtų galima padėti ekstrapoliuoti specifinius duomenis apie preparatų funkcines ribas ir in vivo vyksmų toksinį poveikį žmonėms. Koncepcijos veiksmingumui patvirtinti ir įrodyti šių gyvūnų modelių naudojimas turi būti moksliškai pagrindžiamas.
80. Reikalavimai 5 modulio dokumentams:
80.1. naujų terapinių vaistinių preparatų veiksmingumas turi būti įrodytas, kaip aprašyta 5 modulio dokumentuose. Deja, kai kurių preparatų ir terapinių indikacijų įprastais klinikiniais tyrimais gali nepavykti to padaryti. Bet koks nukrypimas nuo reikalavimų turi būti pagrindžiamas 2 modulio dokumentuose;
80.2. klinikinis pažangių terapinių vaistinių preparatų kūrimas turi keletą ypatybių, susijusių su veikliųjų medžiagų sudėtingumu ir nepastovumu. Reikia atkreipti dėmesį į ląstelių gyvybingumo, dauginimosi, migracijos ir diferenciacijos (terapija somatinėmis ląstelėmis) ypatumus, specifinių klinikinių preparatų vartojimo sąlygas arba specialius poveikio būdus taikant genų ekspresiją (terapija somatiniais genais);
80.3. teikiant paraišką registruoti naujus terapinius vaistinius preparatus, reikia atkreipti dėmesį į tam tikrą su šiais preparatais susijusią riziką, kylančią dėl galimo jų užteršimo infekcinėmis medžiagomis;
80.4. reikia skirti ypatingą dėmesį tiek ankstyviesiems kūrimo etapams, įskaitant donorų pasirinkimą ląstelių terapinių vaistinių preparatų gamybai, tiek ir terapinei intervencijai kaip visumai, įskaitant tinkamą preparato paruošimą ir skyrimą;
80.5. siekiant išvengti infekcinių medžiagų pernešimo ir sumažinti visuomenės sveikatai kylančią riziką, 5 modulio dokumentuose turėtų būti pateikti atitinkami duomenys apie gyvų ląstelių recipiente veiklos ir vystymosi tyrimo ir kontrolės priemones;
80.6. klinikiniai farmakologiniai ir veiksmingumo tyrimai su žmonėmis:
80.6.1. farmakologiniai tyrimai su žmonėmis turi atskleisti būsimus poveikio būdus, laukiamą veiksmingumą, pagrįstą nustatytomis ribomis, biologiniu pasiskirstymu, tinkama doze, skyrimo tvarkaraščiu ir būdais arba pageidaujamo būdo taikymo veiksmingumo tyrimais;
80.6.2. įprasti farmakokinetikos tyrimai kai kuriems terapiniams preparatams gali netikti. Kartais sveikų savanorių tyrimai nėra įmanomi, todėl klinikinių tyrimų metu sunku nustatyti tinkamą dozę ir kinetikos savybes. Svarbu in vivo tirti preparato pasiskirstymą ir poveikį, įskaitant ląstelių proliferaciją ir ilgalaikį poveikį, taip pat genų preparatų apimtį, pasiskirstymą ir pageidaujamų genų ekspresijos trukmę. Ląstelių preparatui arba ląstelėms su pageidaujamu specialiu genu žmogaus organizme susekti ir perkeltų ląstelių funkcijoms kontroliuoti turi būti taikomi ir, jei reikia, sukuriami atitinkami tyrimų metodai;
80.6.3. pažangių terapinių vaistinių preparatų veiksmingumo ir saugumo įvertinimas turi apimti išsamų terapinių procedūrų, kaip visumos, įskaitant skyrimo būdus (pvz., ląstelių ex vivo transfekciją, in vitro manipuliaciją arba intervencinės metodikos naudojimą) apibūdinimą ir visų galimų susijusių režimų tyrimus (įskaitant imunosupresinį, antivirusinį, citotoksinį gydymą);
80.7. saugumas:
80.7.1. turi būti atsižvelgiama į saugumo klausimus, susijusius su imuninėmis reakcijomis į vaistinį preparatą arba į sukurtą baltymą, imunine atmetimo reakcija, imunosupresija ir imunoizoliacinių įtaisų gedimais;
80.7.2. tam tikruose pažangiuose genų terapijos ir somatinių ląstelių terapijos vaistiniuose preparatuose (pvz., ksenogeninė ląstelių terapija ir tam tikri perkeltų genų preparatai) gali būti replikacinių dalelių ir (arba) infekcinių medžiagų. Iki įteisinimo ir (arba) po įteisinimo gali tekti stebėti pacientus dėl galimų infekcijų ir (arba) jų patologinių pasekmių; tokia priežiūra gali būti taikoma ir dažnai bendraujantiems su pacientu žmonėms, įskaitant sveikatos priežiūros specialistus;
80.7.3. naudojant tam tikrus somatinių ląstelių terapijos vaistinius preparatus ir perkeliamų genų vaistinius preparatus, neįmanoma visiškai išvengti užteršimo užkrečiamomis medžiagomis. Riziką galima sumažinti laikantis 3 modulio dokumentuose išvardytų nurodymų;
80.7.4. įtrauktos į gamybos procesą priemonės turi būti papildytos atitinkamais tyrimų metodais, kokybės kontrolės procesais ir atitinkamais priežiūros plėtros metodais 5 modulio dokumentuose nustatyta tvarka;
80.7.5. tam tikrų somatinių ląstelių terapijos vaistinių preparatų naudojimas gali būti laikinai arba nuolat apribotas ir leidžiamas tik įstaigose, turinčiose dokumentais patvirtintą įvertinimą ir infrastruktūrą, garantuojančią pacientų saugumą. Panašus požiūris tikslingas ir naudojant tam tikrus genų terapijos vaistinius preparatus, kai yra didelė užsikrėtimo infekcinių medžiagų replikacinėmis dalelėmis rizika;
80.7.6. jei reikia, turi būti apsvarstytas ir į dokumentus įtrauktas vėlyvų komplikacijų ilgalaikės stebėsenos klausimas;
80.7.7. jei reikia, pareiškėjas turi pateikti išsamų rizikos kontrolės planą, apimantį klinikinius ir laboratorinius paciento duomenis, epidemiologinius duomenis ir, jei reikia, duomenis iš archyvų apie donoro ir recipiento audinių mėginius. Tokia sistema reikalinga vaistinio preparato atsekamumui ir greitai terapinei pagalbai įtartinų neigiamų pasekmių atveju užtikrinti.
Specifiniai reikalavimai ksenotransplantaciniams vaistiniams preparatams
81. Ksenotransplantacija – tai bet kokia procedūra, kurios metu žmogui recipientui transplantuojama, implantuojama arba infuzuojama gyvų ląstelių arba organų, paimtų iš gyvūnų, žmogaus kūno skysčių, ląstelių, audinių arba organų, kurie ex vivo lietėsi su gyvomis nepriklausančiomis žmonėms gyvūnų ląstelėmis, audiniais arba organais.
82. Ypatingas dėmesys turi būti skiriamas pradinėms medžiagoms. Todėl, laikantis specialių reikalavimų, pateikiamoje išsamioje informacijoje turi būti nurodoma:
82.3. genetiškai modifikuoti gyvūnai (kūrimo metodai, transgeninių ląstelių apibūdinimas, įterptų arba pašalintų (išmuštų) genų rūšis);
Priedo pakeitimai:
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
Bendrųjų vaistinių preparatų
registravimo taisyklių
8 priedas
VAISTINIŲ PREPARATŲ KLASIFIKAVIMO KRITERIJAI
2. Receptiniams vaistiniams preparatams priskiriami tie, kurie atitinka nors vieną iš šių kriterijų:
2.1. vartojami be gydytojo priežiūros (netgi laikantis nurodymų) gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai;
2.2. dažnai ir labai dideliu mastu vartojami netinkamai ir todėl gali kelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai;
2.3. jų sudėtyje yra medžiagų ar jų darinių, kurių veikimą ir (arba) nepageidaujamas reakcijas reikia toliau tirti;
3. Receptiniai vaistiniai preparatai klasifikuojami į pogrupius:
3.1. išrašomi vienkartiniam ir daugkartiniam įsigijimui. Išrašomiems daugkartiniam įsigijimui priskiriami tie, kurie po gydytojo paskyrimo vartojami iki pusės metų be jo priežiūros nekelia pavojaus sveikatai;
3.2. išrašomi specialiuose receptų blankuose. Priskiriami vaistiniai preparatai, atitinkantys nors vieną iš šių kriterijų:
3.2.1. jų sudėtyje yra narkotinių arba psichotropinių medžiagų (nepaisant kiekio), įrašytų į Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro patvirtintus Narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašus,
3.2.2. netinkamai vartojami jie gali kelti didelį piktnaudžiavimo pavojų, sukelti priklausomybę arba gali būti vartojami neteisėtais tikslais,
3.3. riboto paskyrimo vaistiniai preparatai (išrašomi tik atitinkamo sveikatos priežiūros specialisto). Priskiriami vaistiniai preparatai, atitinkantys nors vieną iš šių kriterijų:
3.3.1. dėl farmacinių savybių, naujumo arba visuomenės sveikatos interesais vartotini gydymui, kurį galima taikyti tik ligoninėje,
3.3.2. skiriami gydyti ligoms, kurios turi būti diagnozuojamos ligoninėje arba įstaigoje, turinčioje atitinkamą diagnostikos įrangą, nors jie gali būti vartojami ir pacientas stebimas kitomis sąlygomis,
4. Vaistiniai preparatai, kurie neatitinka 2 ir 3 punktuose nurodytų kriterijų, priskiriami nereceptinių vaistinių preparatų grupei.
______________
Priedo pakeitimai:
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
Pakeitimai:
1.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. 309, 2002-06-27, Žin., 2002, Nr. 77-3304 (2002-08-02), i. k. 1022250ISAK00000309
Dėl sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
2.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-77, 2003-02-07, Žin., 2003, Nr. 19-836 (2003-02-25), i. k. 1032250ISAK0000V-77
Dėl sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
3.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-169, 2003-03-24, Žin., 2003, Nr. 29-1216 (2003-03-26), i. k. 1032250ISAK000V-169
Dėl sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
4.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-377, 2003-06-24, Žin., 2003, Nr. 64-2919 (2003-06-30), i. k. 1032250ISAK000V-377
Dėl sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
5.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-131, 2004-03-15, Žin., 2004, Nr. 44-1462 (2004-03-25), i. k. 1042250ISAK000V-131
Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
6.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-383, 2004-05-24, Žin., 2004, Nr. 87-3183 (2004-06-01), i. k. 1042250ISAK000V-383
Dėl sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
7.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-953, 2004-12-27, Žin., 2005, Nr. 3-39 (2005-01-08), i. k. 1042250ISAK000V-953
Dėl sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
8.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-451, 2005-06-01, Žin., 2005, Nr. 71-2573 (2005-06-07), i. k. 1052250ISAK000V-451
Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo
9.
Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija, Įsakymas
Nr. V-16, 2006-01-05, Žin., 2006, Nr. 5-181 (2006-01-14), i. k. 1062250ISAK0000V-16
Dėl Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2001 m. gruodžio 22 d. įsakymo Nr. 669 "Dėl Bendrųjų vaistinių preparatų registravimo taisyklių patvirtinimo" pakeitimo